لیپو آکسیڈیشن اور کینسر سے استثنیٰ

خلاصہ

لپ آکسیڈیشن الیکٹرو فیلک کاربونیل پرجاتیوں کے درمیان ایک معروف رد عمل ہے، جو لپڈس کے آکسیکرن کے دوران بنتا ہے، اور مخصوص پروٹین جو کہ زیادہ تر صورتوں میں، پروٹین کے فعل میں ردوبدل کا باعث بنتے ہیں۔ یہ جسمانی حالات میں ہوسکتا ہے لیکن، بہت سے معاملات میں، اس کا تعلق پیتھولوجیکل عمل سے ہوتا ہے، بشمول کینسر۔ ٹیومر کے خلیات پر اثرات کے ساتھ ساتھ مدافعتی اجزاء کی تبدیلی اور اس کے نتیجے میں مدافعتی ردعمل میں تبدیلی کے ذریعے لیپو آکسیڈیشن کینسر کی نشوونما پر اثر انداز ہو سکتی ہے۔ پروٹین ایڈیکٹس کی تشکیل کینسر میں مختلف پروٹینوں کو متاثر کرتی ہے، مختلف میکانزم کو متحرک کرتی ہے، جیسے کہ پھیلاؤ، خلیات کی تفریق، اور اپوپٹوس، دوسروں کے درمیان، کینسر کے بڑھنے میں ردوبدل کرتے ہیں۔ حاصل کردہ مختلف نتائج نے دستاویزی کیا کہ لپ آکسیڈیشن ایڈیکٹس کی تشکیل میں یا تو اینٹی کارسنجینک یا پرو کارسنجینک اثرات ہوسکتے ہیں، جو کہ متاثرہ سیل کی قسم اور تشکیل شدہ مخصوص نشہ پر منحصر ہے۔ مزید یہ کہ، لپ آکسیڈیشن کی عادتیں مدافعتی ردعمل کو تبدیل کر سکتی ہیں، جس کے نتیجے میں کینسر کے بڑھنے میں مثبت یا منفی تبدیلیاں آتی ہیں۔ لہذا، اس جائزے میں، ہم کینسر کے خلیوں اور مدافعتی اجزاء میں لپ آکسیڈیشن کے اثرات اور کینسر کی مختلف اقسام کے ارتقاء میں ان کے نتائج کا خلاصہ کرتے ہیں۔

cistanche tubulosa-Antitumor کے فوائد

1. تعارف

آکسیڈیٹیو تناؤ عام طور پر رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS) میں اضافے یا اینٹی آکسیڈینٹ دفاع میں کمی کے ساتھ منسلک ہوتا ہے جو بدلے میں، جھلی لپڈ بائلیئرز میں پولی انسیچوریٹڈ فیٹی ایسڈز (PUFAs) کے پیرو آکسیڈیشن کے حق میں ہوتا ہے، جس کی وجہ سے آخر کار اس کی تشکیل ہوتی ہے۔ انتہائی رد عمل والے الڈیہائڈز [1]۔ یہ الیکٹرو فیلک ری ایکٹیو الڈیہائیڈز اصل کی جگہ سے پھیل سکتے ہیں اور بڑے بائیو مالیکیولز کے ساتھ رد عمل ظاہر کر سکتے ہیں، جیسے پروٹین، یہاں تک کہ دور دراز مقامات پر بھی [2]، جس سے لپ آکسیڈیشن کا عمل ہوتا ہے۔ لپ آکسیڈیشن الیکٹرو فیلک کاربونیل لپڈ پرجاتیوں کے درمیان ایک معروف رد عمل ہے جو لپڈس اور مخصوص پروٹین کے آکسیکرن کے دوران تشکیل پاتا ہے [3]۔ لپڈ آکسیڈیشن پروڈکٹس پروٹین کو جمع اور ہم آہنگی کے ساتھ تبدیل کر سکتے ہیں، جو نہ صرف جسمانی بلکہ پیتھولوجیکل پروسیسز کو پروٹین کی ساخت اور فنکشن کو تبدیل کر کے یا سگنلنگ پاتھ ویز کو تبدیل کر سکتے ہیں۔ اس کا اثر مختلف پیتھالوجیز جیسا کہ کینسر میں ہوتا ہے، جس میں لپڈ آکسیڈیشن پروڈکٹس کینسر کے بڑھنے کو براہ راست متاثر کر سکتے ہیں، کینسر کے خلیات کے رویے میں ترمیم کے ذریعے یا مدافعتی ردعمل کی تبدیلی کے ذریعے (تصویر 1) [4]۔ لپڈ پیرو آکسیڈیشن کے عمل سے پیدا ہونے والے ری ایکٹیو لپڈ کاربونیل پرجاتیوں کے حیاتیاتی اثرات ان کے مقامی ارتکاز اور دستیابی سے ماڈیول ہوتے ہیں، جو پیرو آکسیڈیشن کے ذریعے نشانہ بنائے گئے ابتدائی لپڈ کے ساتھ ساتھ سیلولر ڈیٹوکسفائنگ اور کنجوگیٹنگ سسٹم کی موجودگی، اور سیل کی صلاحیت پر منحصر ہے۔ ترمیم شدہ پروٹین کو کم کرنا [5]۔ اس کے علاوہ، کافی اہم بھی، ترمیم شدہ پروٹین کی قسم پر منحصر ہے، فزیولوجک یا پیتھوفیسولوجک سگنلنگ میں مختلف اثرات ہو سکتے ہیں [6]۔

مردوں کے لئے cistanche فوائد - مدافعتی نظام کو مضبوط

آکسیڈیٹیو میں ترمیم شدہ مالیکیولز، بشمول لیپو آکسیڈیشن ایڈیکٹس، کی بھی اطلاع دی جاتی ہے کہ ان کا سوزش اور مدافعتی ردعمل کی تبدیلی میں اہم کردار ہے۔ وہ انکولی قوت مدافعت پیدا کر سکتے ہیں اور مختلف بیماریوں کے روگجنن میں ملوث رہے ہیں [7]۔ درحقیقت، یہ بتایا گیا ہے کہ پروٹین کے ساتھ الیکٹرو فیلک الڈی ہائیڈک مصنوعات کا ہم آہنگی کا رد عمل امیونوجینک بائیو مالیکیولز کی تشکیل کا باعث بن سکتا ہے [8]، اور یہ ایپو آکسیڈیشن مصنوعات کئی پیتھالوجیز میں مدافعتی ردعمل میں سیلولر سگنلنگ کو تبدیل کر سکتی ہیں، بشمول کینسر [9]۔ ] مزید یہ کہ یہ بات اچھی طرح سے قائم ہے کہ مدافعتی نظام کینسر کے بڑھنے میں بہت اہم کردار ادا کرتا ہے۔ اس سلسلے میں، پچھلے کچھ سالوں میں کئی مطالعات نے خود لیوکوائٹس کے دوہرے کردار کو ظاہر کیا ہے جو یا تو "پرو ٹیومر" مائیکرو ماحولیات یا "اینٹی ٹیومر" مائیکرو ماحولیات میں حصہ ڈالتے ہیں [10]۔ اس جائزے میں، ہم لپ آکسیڈیشن کی تشکیل اور کینسر کی پیتھوفیسولوجی پر اس کے اثر و رسوخ میں حالیہ پیش رفت پر تبادلہ خیال اور خلاصہ کریں گے۔ ہم کینسر کے بڑھنے کے دوران ٹیومر اور مدافعتی خلیوں پر لپ آکسیڈیشن کے اثر کو بھی اجاگر کریں گے۔

تصویر 1. ڈائیگرام جس میں epoxidation addics کی تشکیل اور کینسر کے بڑھنے پر ان کے ممکنہ اثرات کی وضاحت کی گئی ہے۔

2. ایپو آکسیڈیشن ایڈیکٹس کی کیمسٹری اور بیماری کے پیتھوفیسولوجی میں اس کی مطابقت

غیر سیر شدہ فیٹی ایسڈ آکسیجن ریڈیکلز کا بنیادی ہدف ہیں جو بنیادی پیرو آکسیڈیشن مصنوعات کی تشکیل کا باعث بنتے ہیں۔ ان آکسائڈائزڈ لپڈس کو گل کر ثانوی پیرو آکسیڈیشن مصنوعات (کاربونیل پر مبنی مشتقات) کی تشکیل کی جا سکتی ہے، اور کاربونیل گروپس (الیکٹرو فائلز) کے امینو اور تھیول گروپس (نیوکلیوفائلز) کے ساتھ اضافی رد عمل کے ذریعے رد عمل ظاہر کر سکتے ہیں، جس سے لپڈ-پروٹین ایڈیکٹس کی تشکیل ہوتی ہے۔ epoxidation مصنوعات [11] (تصویر 1)۔ الڈیہائڈز اور دیگر الیکٹرو فیلک کاربونیل پرجاتیوں کا انحصار پیرو آکسیڈیشن کے ذریعے نشانہ بنائے گئے ابتدائی PUFA پر ہوگا۔ اس لحاظ سے، n-3 PUFAs (-linolenic acid اور docosahexaenoic acid) کا پیرو آکسیڈیشن بنیادی طور پر 4-hydroxy-hexenal (4-HHE) پیدا کرتا ہے، جبکہ n{{9} کا پیرو آکسیڈیشن } PUFAs، جیسے linoleic acid اور arachidonic acid، زیادہ تر 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) پیدا کرتے ہیں، جس کا سب سے زیادہ گہرائی سے مطالعہ کیا گیا الیکٹرو فیلک ری ایکٹیو الڈیہائیڈ [12–14] ہے۔ آکسائڈائزڈ لپڈ پرجاتیوں کے رد عمل پر منحصر ہے۔ اس کے علاوہ، پروٹین کے ساتھ ان مرکبات کا رد عمل دو اہم رد عمل کے ذریعے ہو سکتا ہے: (i) پروٹین کے امینو گروپ میں الڈی ہائیڈک گروپ کا اضافہ (مثلاً لائسین) پانی کی کمی سے شِف کی بنیاد کا نشہ بناتا ہے۔ اور (ii) فعال C˭C ڈبل بانڈ [3,9] کے ذریعے نیوکلیوفائل میں مائیکل کا اضافہ۔ اگرچہ شِف کی بنیاد کی تشکیل الٹنے کے قابل ہے، مائیکل ایڈکٹ کافی مستحکم ہیں، اس طرح ویوو میں بعد کی تشکیل کو ترجیح دی جاتی ہے۔ اس بات پر بھی غور کرنا ضروری ہے کہ ایپو آکسیڈیشن کا انحصار لپڈ آکسیڈیشن پروڈکٹ کی تشکیل کی شرح، اس کے رد عمل، اور انزائمز جیسے گلوٹاتھیون پیرو آکسیڈیسس [15]، گلوٹاتھیون ایس-ٹرانسفیریز (GST) [16] کے ذریعے سم ربائی کی شرح کے توازن پر ہوتا ہے۔ ]، یا aldo-keto reductases (AKR) [17]۔ صحت مند افراد میں لیپو آکسیڈیشن ہو سکتی ہے [18,19]، کیونکہ ری ایکٹو الیکٹرو فیلک پرجاتیوں کے ذریعہ پروٹین میں تبدیلی نہ صرف پروٹین کے افعال کو روک سکتی ہے، بلکہ، بہت کم معاملات میں، افعال میں اضافے کا سبب بھی بن سکتی ہے، یہاں تک کہ فائدہ مند اثرات بھی [20] -22]۔ بہر حال، لپ آکسیڈیشن کی اہمیت اور اس کی پیتھوفزیولوجیکل مطابقت پر کئی کاموں میں وسیع پیمانے پر بحث کی گئی ہے [14,23-26]۔ درحقیقت، عالمی پروٹین ایڈیکٹس کی پیمائش، جیسے HNE-پروٹین ایڈکٹ، عام طور پر مختلف پیتھولوجیکل حالات کے تحت سوزش/آکسیڈیٹیو تناؤ/لپڈ پیرو آکسیڈیشن کے بائیو مارکر کے طور پر استعمال ہوتا ہے [27]۔ لپڈ پیرو آکسیڈیشن مصنوعات کا جمع ہونا، اور اس وجہ سے لپ آکسیڈیشن کے عادی افراد، عمر بڑھنے اور جگر، گردے، اعصابی اور قلبی نظام، اینڈوکرائن اور میٹابولک عوارض، ذیابیطس اور اس کی پیچیدگیوں، اور دیگر آکسیڈیٹیو تناؤ کی اچھی طرح سے طے شدہ بیماریوں میں ملوث رہے ہیں۔ متعلقہ پیتھالوجیز [28]۔ مزید برآں، lipoxidation انتہائی دائمی انحطاطی بیماریوں جیسے کینسر سے وابستہ ہے۔ ان موضوعات پر آئندہ سیکشن میں بات کی جائے گی۔

cistanche tubulosa - مدافعتی نظام کو بہتر بنائیں

Cistanche Enhance Immunity مصنوعات دیکھنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

【مزید پوچھیں】 ای میل:cindy.xue@wecistanche.com / واٹس ایپ: 0086 18599088692 / وی چیٹ: 18599088692

3. کینسر میں لپ آکسیڈیشن: ٹیومر اور مدافعتی خلیوں پر اثر

کارسنوجینیسیس اور کینسر کے علاج آکسیڈیٹیو تناؤ اور لپڈ پیرو آکسیڈیشن [28] سے سخت متاثر ہوتے ہیں اور اس کے نتیجے میں، لپ آکسیڈیشن کی عادت ہوتی ہے۔ لپڈ پیرو آکسیڈیشن کے دوران بننے والی سب سے زیادہ رپورٹ شدہ رد عمل کاربونیل مصنوعات ہیں میلونڈیالڈہائڈ (MDA)، ایکرولین (ACR)، 4-ہائیڈروکسی-ہیکسینل (4-HHE)، اور 4-ہائیڈروکسی-2- nonenal (HNE) [29]، اور متعدد مطالعات میں مختلف قسم کے کینسر [30-33] میں متعدد پروٹینوں کے ساتھ پروٹین ایڈکٹ کی تشکیل کی اطلاع دی گئی ہے۔ درحقیقت، پروٹین کے ساتھ لپڈ پیرو آکسیڈیشن کی ایک بڑی مصنوعات میں سے ایک HNE کی زیادہ رد عمل نے اس مفروضے کو جنم دیا کہ DNA کی مرمت میں شامل پروٹینوں کی ماڈیولیشن کے ذریعے HNE کا سائٹوٹوکسک اور سرطانی اثر ہوتا ہے [34]۔ مزید برآں، دیگر کاموں نے یہ ظاہر کیا کہ آکسیڈیٹیو تناؤ اور الیکٹرو فیلک لپڈ پیرو آکسیڈیشن پروڈکٹس، جیسے HNE، سیل سائیکل گرفتاری، تفریق کے عمل، اور کینسر کے خلیوں میں اپوپٹوس کو شامل کرنے میں بھی اہم کردار ادا کرتے ہیں [35]۔ تاہم، کچھ مطالعات HNE کے اثر و رسوخ کے بارے میں متنازعہ نتائج دکھاتے ہیں، یا HNE مختلف قسم کے انسانی کینسروں میں شامل ہوتے ہیں [36-39]، اور HNE کے ہسٹولوجیکل ظہور کے پیٹرن کو کینسر کی ہسٹولوجیکل اصل پر منحصر دکھایا گیا ہے [40] . اسی طرح، کینسر کے خلیے لپڈ آکسیکرن مصنوعات کے لیے حساس ہوتے ہیں کیونکہ یہ مصنوعات آزاد ریڈیکلز کے دوسرے زہریلے میسنجر کے طور پر کام کرتی ہیں، نیز سگنلنگ مالیکیولز اور نمو کو ریگولیٹ کرنے والے عوامل جو کینسر کے بڑھنے کے لیے اہم عمل کو متاثر کرتی ہیں جیسے کہ پھیلاؤ، تفریق، اور اپوپٹوسس [28]۔ تاہم، کینسر کی مختلف اقسام میں لپ آکسیڈیشن ایڈکٹ کی ظاہری شکل میں تضادات ہیں۔ مثال کے طور پر، ہیپاٹوما کے خلیوں میں، یہ دکھایا گیا تھا کہ HNE کی اکثریت HNE-GSH conjugate میں تبدیل ہو گئی تھی، جو سیل سے تیزی سے اور مؤثر طریقے سے برآمد ہوئی تھی [41]۔ تاہم، astrocytic اور ependymal glial tumors میں، HNE-protein addicts کا پتہ مائٹوٹک، necrotic، اور apoptotic خلیات میں پایا گیا تھا، اور یہ مہلکیت کے بڑھتے ہوئے درجات سے وابستہ تھے [42]۔ مختلف ٹیومر میں epoxidation addects کی تشکیل میں پائے جانے والے تفاوت کی وضاحت اس طرح کی جا سکتی ہے: a) مختلف کینسر سیل اقسام میں لپڈز کی مختلف جھلیوں کی ساخت، نیز مختلف کولیسٹرول/PUFAs تناسب، جو لپڈ پیرو آکسیڈیشن مصنوعات بنانے کے مختلف رجحانات کا تعین کرتے ہیں۔ لہذا، مختلف الیکٹرو فیلک لپڈس اور، اس طرح، مختلف epoxidation addacts [43]؛ b) کچھ ٹیومر خلیوں میں مشاہدہ کردہ سم ربائی کے خامروں اور اینٹی آکسیڈینٹ پروٹین کا اعلی اظہار، جس کے نتیجے میں لپڈ پیرو آکسیڈیشن مصنوعات کے زیادہ موثر اور تیز تحول کا نتیجہ ہوتا ہے [44]؛ ج) مختلف اثرات، جسمانی یا پیتھولوجیکل، کچھ لپڈ پیرو آکسیڈیشن پروڈکٹس کے ذریعے پیدا ہوتے ہیں، جو اینٹی آکسیڈینٹ رسپانس عنصر (ARE) کے ذریعے کلیدی میٹابولائزنگ انزائمز، جیسے GST [45] کے اظہار کو دلانے کے لیے کام کرتے ہیں، Keap1–Nrf2– پر اثر انداز ہوتے ہیں۔ راستے ہیں [46,47]; d) مقامی تشکیل اور e) ہدف شدہ پروٹین یا انزائم جو الیکٹرو فیلک لپڈ میں شامل ہوتے ہیں۔

3.1 ٹیومر کے خلیات میں epoxidation کا اثر

جیسا کہ اوپر ذکر کیا گیا ہے، آکسیڈیٹیو تناؤ کی سطح اور اس کے نتیجے میں، لیپو آکسیڈیشن مصنوعات کی سطح سیل کی قسم کے سلسلے میں کینسر کی اقسام میں مختلف ہوتی ہے۔ جگر کے کینسر میں، یہ عام جگر کے خلیات [48,49] کے مقابلے میں ہیپاٹوما کے خلیات میں لپڈ پیرو آکسیڈیشن مصنوعات کی کم سطح پر پایا گیا، جو ممکنہ طور پر ایپو آکسیڈیشن مصنوعات کی نچلی سطح کا باعث بنتا ہے، جس کی وضاحت جزوی طور پر کی جا سکتی ہے۔ چوہے کے جگر کے سرطان کے دوران زہریلے الڈیہائیڈز کو میٹابولائز کرنے والے خامروں کی سرگرمی [50]، اس طرح کینسر کے خلیات ایپو آکسیڈیشن مصنوعات کے سائٹوٹوکسک اثر سے زیادہ محفوظ رہتے ہیں۔ الیکٹرو فیلک لپڈس کو میٹابولائز کرنے کی صلاحیت کی وجہ سے ٹیومر کے خلاف مزاحمت میں شامل کئی انزائمز، ایک ہی وقت میں، خود لیپوکسیڈیشن کا ہدف ہیں۔ یہ اے کے آر کا معاملہ ہے جو کیٹونز اور الڈیہائڈز [51] یا جی ایس ٹی انزائمز کی کمی کو متحرک کرتا ہے جو منشیات کی سم ربائی میں شامل ہیں [3]۔ AKR1B10، AKR خاندان کا ایک فرد، کئی قسم کے ٹیومر میں بہت زیادہ متاثر ہوتا ہے، اور یہ کیمورسٹینس [52,53] میں شامل ہونے کے علاوہ مختلف میکانزم کے ذریعے ٹیومرجینیسیس میں حصہ ڈال سکتا ہے۔ یہ پروٹین A-class cyclopentenone prostaglandins (cyPG) کی طرف سے lipoxidation اور روک تھام کے لیے ایک منتخب ہدف ہے اور یہ ثابت کیا گیا ہے کہ prostaglandin A1 (PGA1) کی کم ارتکاز انٹرا سیلولر جمع اور G2/M سیل سائیکل گرفت کرنے والے اثر کو intracellular جمع کو ممکن بناتا ہے A549 پھیپھڑوں کے کینسر کے خلیوں میں [54,55]۔ ان کی الیکٹرو فیلک نوعیت کی وجہ سے، cyPG GSTs کے عمل کے ذریعے، GSTs کے ذریعے، اور غیر انزیمیٹک طور پر GSH کے ساتھ مائیکل ایڈیکٹس بنا سکتا ہے [56,57]۔ اسی طرح، یہ بھی پایا گیا ہے کہ GST کے ساتھ HNE عادی افراد کا پتہ GST کے مدافعتی عمل کے ذریعے پایا گیا تھا جس کے بعد اینٹی HNE اینٹی باڈیز کا استعمال کرتے ہوئے مغربی بلٹ تجزیہ کیا گیا تھا [58]۔ اس کے اوپری حصے میں، GSTP1-1، ٹیومر کیمورسٹینس میں ایک بہت اہم انزائم، مختلف الیکٹرو فیلک لپڈس، بشمول PGA1 اور PGA2 کے ذریعے ہم آہنگی کے ساتھ پابند ہو سکتا ہے، اس کے غیر فعال ہونے کا سبب بنتا ہے [22,59,60]۔ لہٰذا، GSTP1-1 کا لیپو آکسیڈیشن کیموتھراپی یا تابکاری [55,61] کے خلاف ٹیومر کے بعض خلیوں کی مزاحمت پر قابو پانے میں مدد کر سکتا ہے۔ دوسری طرف، lipoxidation ایڈیکٹس رینل [62]، اور بڑی آنت کے کینسر کے خلیات [63] کے ساتھ ساتھ astrocytic اور ependymal glial tumors میں پائے گئے، جن میں HNE- مثبت ٹیومر کے خلیوں کے واقعات میں مہلکیت کے بڑھتے ہوئے درجات کے ساتھ اضافہ ہوا۔ 42]۔ اگرچہ کینسر کے خلیوں میں ایپو آکسیڈیشن مصنوعات کی مقدار، جیسے HNE-پروٹین ایڈیکٹس، کو اکثر آکسیڈیٹیو تناؤ کی سطح کا اندازہ لگانے کے ایک ذریعہ کے طور پر سمجھا جاتا ہے، صرف بعض صورتوں میں کینسر کے خلیوں کی نشوونما پر HNE پروٹین کے ایڈکٹ کی تشکیل کی شناخت اور اس کے نتائج۔ رویے کی اطلاع دی گئی ہے [14].

cistanche tubulosa - مدافعتی نظام کو بہتر بنائیں

ہم نے مختلف کینسر سیل لائنوں میں HNE-پروٹین ایڈیکٹس کے اثر کا خلاصہ کیا ہے، جیسے ہیومن ایپیڈرمائڈ کارسنوما، لیوکیمک سیل، اڈینو کارسینوما ہیومن الیوولر بیسل اپیتھیلیل، چھاتی کے کینسر کے خلیات، یا بڑی آنت کے کینسر کے خلیات، مختلف مطالعات [64–71]، تصویر 2 میں۔ اینڈوجینس اور خارجی HNE دونوں متنوع پروٹینوں جیسے ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (EGFR)، -enolase، peptidylprolyl cis/trans-isomerase A1 (Pin1)، جگر کناز B1 (LKB1)، IĸB. kinase (IKK)، یا گلوٹامیٹ سیسٹین لیگیس (GCL)، مختلف اثرات کو متحرک کرتا ہے جو کینسر کے بڑھنے سے بچنے کے لیے بہت اہم ہے، جیسے کہ خلیوں کی نشوونما کو دبانا، میٹاسٹیٹک صلاحیت میں کمی یا انسداد پھیلاؤ کے اثرات، بلکہ دیگر صورتوں میں ایسے اثرات کو متحرک کرنا جو کینسر کے حق میں ہیں۔ ترقی، ٹیومر مائیکرو ماحولیات کی ماڈیولیشن کے طور پر زیادہ پرو ٹیوموریجینک بننے کے لیے یا کینسر کے خلیوں میں سائٹو پروٹیکٹو ردعمل (تصویر 2)۔ مزید برآں، دیگر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ گردوں اور بڑی آنت کے کینسر کے ؤتکوں میں HNE پروٹین ایڈیکٹس کی تشکیل کا تعلق گردے اور بڑی آنت کے کینسر کی نشوونما اور بڑھنے سے ہے [30]، حالانکہ بڑی آنت کے کینسر کے بڑھنے کے نتیجے میں lipoxidation ایڈیکٹس کا نقصان ہوتا ہے۔ مہلک ٹشو اور آس پاس کے علاقے میں رد عمل والے الڈیہائڈز کا اضافہ [31]۔ ان نتائج کے مطابق، پروسٹیٹ کینسر میں ایک مختلف مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ACR پروٹین کی عادت ٹیومر کی ترقی اور تکرار سے منسلک ہوسکتی ہے [32]۔ مزید یہ کہ پھیپھڑوں کے کینسر میں ٹیومر کے ٹشوز میں صحت مند بافتوں کے مقابلے میں اینٹی آکسیڈنٹ کی صلاحیت کم دکھائی دیتی ہے، جس کے ساتھ فیٹی ایسڈز کی کم سطح اور ان ٹیومر میں موجود نیکروٹک اور اسٹروومل سیلز میں پائے جانے والے ری ایکٹو الڈیہائیڈز کی اعلی سطح بھی شامل ہے، اس طرح ایپوکسیڈیشن مصنوعات کی تشکیل کے حق میں ہیں۔ HNE-اس کے پروٹین کے نشے میں پھیپھڑوں کے کینسر کے ٹشوز میں مشاہدہ کیا جاتا ہے [33]۔

تصویر 2. مختلف پروٹینوں اور مختلف کینسر سیل لائنوں پر HNE-پروٹین ایڈکٹ کے ممکنہ اثرات کا خلاصہ

پروٹیزوم کے غیر فعال ہونے میں بھی پروٹین کے عادی افراد شامل ہیں [72]، جو کہ پروٹین کے انٹرا سیلولر انحطاط کے لیے ذمہ دار ہے، چاہے وہ خراب ہو گئے ہوں یا سیلولر عمل کے لیے مزید ضروری نہیں ہیں [73]۔ پروٹیزوم پھر بہت سے سیلولر راستوں کے لیے ضروری ہے، بشمول سیل سائیکل، جین کے اظہار کا ضابطہ، اور آکسیڈیٹیو تناؤ کے خلاف مزاحمت۔ لہذا، پروٹین لیپو آکسیڈیشن ایڈیکٹس پروٹیزوم کے غیر فعال ہونے پر ان کے اثر کے ذریعے سرطان پیدا کر سکتے ہیں کیونکہ کراس سے منسلک پروٹین پروٹیزوم کو روکنے کے قابل ہوتے ہیں، اور سیلولر پروٹین ٹرن اوور کو مزید خراب کرتے ہیں [74]۔ درحقیقت، کچھ ایسے مطالعات ہیں جو یہ ظاہر کرتے ہیں کہ پروٹیزوم انحیبیٹرز لیوکیمک سیل لائنوں میں اپوپٹوس کو اکساتے ہیں، پروٹیزوم کو کینسر کے خلاف ممکنہ علاج کے ایجنٹوں کے ساتھ ممکنہ اہداف میں سے ایک میں تبدیل کرتے ہیں [75-77]۔ یہ تبصرہ کرنا ضروری ہے کہ، کئی صورتوں میں، مہلکیت کے بڑھنے کے ساتھ ساتھ آکسیڈیٹیو تناؤ میں کمی آتی ہے، جس کی وجہ اینٹی آکسیڈینٹ کی صلاحیت میں اضافہ ہوتا ہے [78]، اور Nfr2/Keap1 راستے کو شامل کرنا، جو HNE انٹرا سیلولر کو منفی طور پر منظم کرتا ہے۔ ارتکاز [79]۔ یہ ان نتائج سے بھی میل کھاتا ہے جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ کینسر کے خلیوں میں اندرونی آکسیڈیٹیو تناؤ کی موافقت منشیات کے خلاف مزاحمت فراہم کر سکتی ہے۔ اس طرح، کینسر کے خلاف ادویات اور ریڈیو تھراپی آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا کر سکتی ہیں اور کینسر کے خلیوں کو اپوپٹوسس سے گزرنے کے لیے متحرک کر سکتی ہیں، تاہم، کینسر کے کچھ خلیے اندرونی آکسیڈیٹیو تناؤ کی موافقت کے ذریعے اس عمل سے بچ جاتے ہیں [34]۔ دوسری طرف، اندرونی آکسیڈیٹیو تناؤ میں کمی کے باوجود، کینسر کے خلیوں میں لپ آکسیڈیشن مصنوعات کی سطح بڑھ سکتی ہے، جس کی وجہ کینسر کے گھاووں کے آس پاس کے ٹشوز میں موجود سوزشی ردعمل ہے [14]۔

پیروکسوم پرولیفریٹر ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز (PPARs) فیملی کے ٹرانسکرپشن عوامل ٹیومر بائیولوجی اور مدافعتی فنکشن دونوں میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں [80]۔ اب تک کی اطلاع دی گئی میکانزم سے پتہ چلتا ہے کہ ہر پی پی اے آر آاسوٹائپ ان راستوں سے منسلک ہوتا ہے جو کینسر کے خلیوں پر اس کے براہ راست اثر کی وجہ سے کینسر سے متعلق ہوتے ہیں کیونکہ وہ خلیوں کے پھیلاؤ، خلیوں کی تفریق، اور اپوپٹوسس [81,82] کے کنٹرول میں شامل ہیں۔ لیکن ان افعال کے علاوہ، PPARs سوزش کے عمل کو منظم کرکے ٹیومر کے ماحول پر عمل کر سکتے ہیں [83-85]۔ جوہری رسیپٹرز کا یہ خاندان بھی لپ آکسیڈیشن کے عمل کا ہدف ہے۔ یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ 15-deoxyΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) PPAR ligand بائنڈنگ جیب [86–88] میں واقع ایک سسٹین کی باقیات سے ہم آہنگی سے منسلک ہوتا ہے۔ مزید یہ کہ یہ دکھایا گیا کہ 15d-PGJ2 ریسیپٹر کے لیگنڈ بائنڈنگ ڈومین [89] میں C9 اور Cys249 پر اس کے اینڈو سائکلک اینون کے درمیان کوونلنٹ ایڈکٹ کی تشکیل کے ذریعے PPARδ کی نقل کی سرگرمی کو چالو کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، HNE کو PPAR/δ کے لیے ایک endogenous ligand کے طور پر رپورٹ کیا گیا ہے جو اس کے فعال ہونے کا سبب بنتا ہے [90]۔ حاصل کردہ مختلف نتائج نے دستاویزی کیا کہ لپ آکسیڈیشن ایڈیکٹس کی تشکیل میں یا تو اینٹی کارسنجینک یا پرو کارسنجینک اثرات ہوسکتے ہیں، متاثرہ سیل کی قسم پر منحصر ہے اور مخصوص نشہ کی تشکیل [14]۔ پروٹین کی کثرت کے ساتھ ساتھ کچھ نیوکلیوفیلک سائٹس کی اعلی رد عمل اور رسائی اس بات کا تعین کر سکتی ہے کہ آیا کوئی پروٹین لیپو آکسیڈیشن کا ہدف بنتا ہے یا نہیں [91,92]۔ مزید برآں، لپڈ آکسیڈیشن پروڈکٹ کی نوعیت/ساخت پر منحصر ہے، جس میں مختلف ساختی خصوصیات ہو سکتی ہیں اور ساتھ ہی، مختلف رد عمل بھی، یہ مختلف قسم کے لیپو آکسیڈیشن ایڈیکٹس کی تشکیل کا باعث بن سکتا ہے اور اس طرح ہدف شدہ پروٹین میں مختلف فنکشنل نتائج کا باعث بن سکتا ہے۔ [22,93,94]۔ درحقیقت، یہ دکھایا گیا ہے کہ بایوٹینیلیٹڈ cyPG سیلولر ماڈلز میں cyPG کے بہت سے اثرات کی نقل کرتا ہے، بشمول inducible nitric oxide synthase (iNOS) اور cyclooxygenase-2 (COX-2)، اور شامل کرنا HO-1 اور Hsp70 اظہار، لیکن وہ وٹرو میں یا برقرار خلیوں [95,96] میں PPAR ایکٹیویشن حاصل کرنے سے قاصر ہیں۔ لہذا، cyPG کے کاربوکسائل گروپ میں ایک بڑا حصہ شامل کرنے سے، کچھ حیاتیاتی اعمال کو الگ کرنا ممکن ہو سکتا ہے [97]۔ ان اثرات کو ظاہر کرنے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہوتی ہے جو کینسر کی قسم، اس کے مرحلے، متاثر شدہ ہدف شدہ پروٹین، یا اس میں شامل رد عمل والی نسلوں پر منحصر ہے۔

3.2 مدافعتی خلیوں پر epoxidation کا اثر اور کینسر کے ساتھ ان کا تعلق

دائمی سوزش کے عمل آکسیڈیٹیو/نائٹروسیٹو تناؤ کو جنم دیتے ہیں اور اس کے نتیجے میں لپڈ پیرو آکسیڈیشن پروڈکٹس اور لپ آکسیڈیشن کے عمل۔ اس کے علاوہ، یہ بیان کیا گیا ہے کہ مختلف دائمی سوزش کی حالتیں حساس خلیات کو مہلک تبدیلی اور کینسر کے بڑھنے کے لیے پہلے سے تصرف کرتی ہیں [28]، اس لیے یہ اندازہ لگایا گیا ہے کہ دائمی انفیکشن اور اس سے منسلک سوزش دنیا بھر میں کینسر کے تمام کیسز میں سے تقریباً ایک میں حصہ ڈالتی ہے۔ 98]۔ آر او ایس، ری ایکٹیو نائٹروجن اسپیسز (آر این ایس)، اور لپڈ پیرو آکسیڈیشن پروڈکٹس سگنلنگ مالیکیولز [99] میں ترمیم کر سکتے ہیں اور سوزش اور سرطان پیدا کرنے والے پروٹینز کے افعال کو تبدیل کر سکتے ہیں، جیسے کہ نیوکلیئر ٹرانسکرپشن فیکٹر NFκB یا سٹریس رسپانس انزائمز، یعنی iNOS اور COX۔ -2 [101,102]۔ مزید برآں، یہ بھی بتایا گیا ہے کہ پروٹین کی غیر انزیمیٹک آکسیڈیٹیو ترمیم، بشمول لیپو آکسیڈیشن، پروٹین کو امیونوجینک بناتی ہے اور آکسیڈیٹیو ترمیم شدہ پروٹینوں کے خلاف اینٹی باڈیز کی نسل کا باعث بنتی ہے [8,103]۔ درحقیقت، الڈیہائیڈز سوزش کے سگنلنگ پر دوہرا اثر ڈالتے ہیں، بنیادی طور پر ارتکاز کی سطح پر منحصر ہے۔ ایک طرف، کم ارتکاز پر، HNE PKC - سگنلنگ کو چالو کرتا ہے، جو میکروفیجز [104] کے ذریعے CCL2 (MCP-1) کی پیداوار اور رطوبت کو اکساتا ہے۔ دوسری طرف، HNE یا ACR جیسے رد عمل والے الڈیہائیڈز کی زیادہ تعداد NFκB کی ایکٹیویشن کو روکتی ہے، یا تو پروٹیزوم پر براہ راست روکنے والے اثر کے ذریعے، یا کاپا B (IκB) اور اس کے بعد کے فاسفوریلیشن کی روک تھام کے ذریعے۔ proteolysis [105]، یا IκB kinase (IKK) - ذیلی یونٹ میں الڈیہائڈز [106] کے ذریعہ ترمیم جو کہ cyPG (تصویر 3) [107] کا ہدف بھی پایا گیا ہے۔ مزید یہ کہ، {{21}HHE IKK کو چالو کرتا ہے، IKK/NFκB inducing kinase (NIK) پاتھ وے کے ذریعے، p38 MAPK اور ERK1/2 kinase کی سرگرمی میں اضافہ کے ذریعے، جس کے نتیجے میں NFκB ایکٹیویشن ہوتا ہے [108]۔ اس کے برعکس، یہ بیان کیا گیا ہے کہ cyPG NFκB subunits p65 اور p50 میں براہ راست ترمیم کر سکتا ہے، جس کے نتیجے میں NFκB کی ڈی این اے کو باندھنے کی صلاحیت کو روک کر روکا جا سکتا ہے، جس کا مطالعہ امیونو ہسٹو کیمسٹری اور ویسٹرن بلاٹ تجزیہ (تصویر 3) [109,110] سے ہوتا ہے۔ مزید یہ کہ، NFκB کی روک تھام پر انحصار کرنے والے میکانزم کے ذریعے لیمفوسائٹ کے پھیلاؤ اور ایکٹیویشن کے کنٹرول میں 15d-PGJ2 کے لیے ایک کردار تجویز کیا گیا ہے، جس کا مطالعہ ناک آؤٹ چوہوں میں ہیماٹوپوئٹک پروسٹاگلینڈن D2 سنتھیس (hPGD2s) کے لیے کیا گیا ہے، جو کہ میٹابولائز (PXXGCO) کو میٹابولائز کرتا ہے۔ PGD2 اور 15d-PGJ2 [111]۔ مزید برآں، یہ دکھایا گیا ہے کہ 15d-PGJ2 نے لیمفاٹکس [112] کے ذریعے لیوکوائٹ انفلوکس اور میکروفیج کے بہاؤ کو منظم کرنے والی سوزش مخالف سائٹوکائنز کے توازن کو کنٹرول کیا۔ یہ کینسر کے بڑھنے کے لیے بہت اہم ہے کیونکہ NF-κB ایکٹیویشن ٹیومر کی جگہ پر سوزش کے حامی سائٹوکائنز کے جمع ہونے کو فروغ دیتا ہے، جو پرو ٹیوموریجینک مائیکرو ماحولیات میں حصہ ڈالتا ہے۔ اس ٹرانسکرپشن فیکٹر کی ایکٹیویشن کا تعلق ٹیومر سیل کے پھیلاؤ، اپوپٹوسس کو دبانے، انجیوجینیسیس، اور اپیٹیلیل-میسینچیمل منتقلی سے ہے، جو دور میٹاسٹیسیس [113] کی سہولت فراہم کرتا ہے۔

تصویر 3. NFκB کی روک تھام کے اثرات جو lipoxidation adducts کے ذریعے ثالثی کرتے ہیں۔ ایلڈیہائیڈز کی زیادہ ارتکاز، جیسے HNE یا acrolein، یا cyclopentenone prostaglandins (cyPG) کی زیادہ ارتکاز لیپو آکسیڈیشن مصنوعات کی تشکیل کے ذریعے IKK کی سرگرمی کو روکتی ہے۔ IKK کی روک تھام کے نتیجے میں NFκB سرگرمی کو دبانا پڑتا ہے، NFkB کے ذریعے پیدا ہونے والے اثرات کو روکتا ہے، جیسے ٹیومر سیل کے پھیلاؤ، اپوپٹوسس کو دبانا، انجیوجینیسیس، اور اپیٹیلیل-میسینچیمل منتقلی، جو دور میٹاسٹیسیس کو سہولت فراہم کرتی ہے۔ مزید یہ کہ، cyPG براہ راست NFκB ذیلی یونٹس میں ترمیم کرسکتا ہے جس کی وجہ سے NFκB روکنا ہے، اور اس وجہ سے، NFkB اثرات کو دبانا ہے۔

مزید برآں، یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ PPAR-ligands اور PPAR-ligands (15d-PGJ2) خلیوں کی نشوونما کو روکتے ہیں اور انسانی پرومائیلوسائٹک لیوکیمیا خلیات (HL-60 خلیات)، اور HNE میں مونوسائٹک تفریق پیدا کرتے ہیں، جو اکیلے گرینولوسائٹک کی طرح پیدا کرتے ہیں۔ HL- 60 خلیات کی تفریق، 15dPGJ2 کی طرف سے حوصلہ افزائی monocytic تفریق کو ممکن بناتا ہے۔ مزید برآں، HNE کا علاج U937 (انسانی ہسٹیوسائٹک لیمفوما) سیل کی نشوونما کو نمایاں طور پر روکتا ہے اور PPAR-ligand سے علاج شدہ خلیات [68] میں سیل کی نشوونما کو روکتا ہے۔ اور، اس کے علاوہ، یہ بھی بتایا گیا ہے کہ HNE TLR4 پیپٹائڈس کے ایکسٹرا سیلولر ڈومین میں سسٹین کی باقیات کے ساتھ ایڈکٹ تشکیل دے سکتا ہے، جس کا مظاہرہ LC–MS/MS تجزیہ سے ہوتا ہے، اس کے ایکٹیویشن کو روکتا ہے [114]۔ لہذا، HNE کے ساتھ lipoxidation adducts کی تشکیل TLR4 کے ایکٹیویشن کو مختلف طریقے سے منظم کر سکتی ہے اور اس کے نتیجے میں مدافعتی ردعمل میں اثر پیدا کر سکتی ہے۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ MDA-adducted mouse serum albumin (MSA) اور HNE–MSA دونوں CD4+ T سیل کے پھیلاؤ کو نمایاں طور پر فروغ دینے کے قابل تھے، جس کے نتیجے میں یہ مفروضہ سامنے آیا کہ لیپو آکسیڈیشن کا اضافہ، ایک امیونولوجیکل ٹرگر کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ CD4+ T خلیات کو چالو کرنا۔ مزید برآں، یہ تجویز کیا گیا ہے کہ لپڈ پیرو آکسیڈیشن سے ماخوذ الڈیہائیڈز ترجیحی طور پر Th1 تفریق کو فروغ دیتے ہیں، جن کا تجزیہ فلو سائٹومیٹری اور ELISA کے ذریعے ٹرائیکلوروتھین سے علاج شدہ چوہوں سے سپلینک لیمفوسائٹس میں کیا جاتا ہے [115]۔ اس لحاظ سے، ہم لپ آکسیڈیشن کو ایک مثبت عنصر پر غور کر سکتے ہیں کیونکہ Th1 خلیات اینٹی ٹیومر ردعمل کے فروغ سے وابستہ ہیں: Th1 خلیات NK اور CD8+ خلیوں کے سائٹوٹوکسک افعال کو بڑھاتے ہیں، MHC کلاس I کے اظہار کو اپ گریڈ کرتے ہیں۔ ٹیومر کے خلیات، اور IL-2 [116] کے سراو کے ذریعے CD8+ سیل کے پھیلاؤ کی حمایت کرتے ہیں۔

مونوسائٹ فنکشن کے بارے میں، یہ تجویز کیا گیا ہے کہ مصنوعی MDA-Lys، جو ایڈوانس لیپو آکسیڈیشن اینڈ پروڈکٹس کے پروٹو ٹائپ کے طور پر استعمال ہوتا ہے، سوزش کے راستوں اور نیٹ ورکس کی شمولیت کے ذریعے مونوسائٹ ایکٹیویشن اور عروقی پیچیدگیوں کو فروغ دے سکتا ہے۔ امیدوار جین پروفائلنگ کے نقطہ نظر میں، MDA-Lys نے کلیدی NFκB منحصر جینوں کے اظہار میں اضافہ کیا، جیسے MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }، IL-8، اور COX-2 جو monocyte ایکٹیویشن سے وابستہ ہیں۔ اینٹی باڈی سرنی پروفائلنگ نے انکشاف کیا کہ MDA-Lys کیموکینز CCL11 (eotaxin)، TNFSF14، اور CCL18 کو اپ گریڈ کر سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، اہم عوامل جو MDA-Lys کی طرف سے حوصلہ افزائی کے لیے نوٹ کیے گئے، جیسے MCP-1، eotaxin، IL-6، IL- 8، 1- اور {{17} }}انٹیگرینز، اور COX-2، monocyte ایکٹیویشن، adhesion، اور migration [117] سے وابستہ ہیں۔ نیوٹروفیلس سیلولر مدافعتی ردعمل کے کلیدی اجزاء میں ثالثی کرتے ہیں جس میں سیلولر آسنجن، منتقلی، فاگوسائٹوسس، اور فاگوسائٹک میٹابولائٹس کی تنزلی اور تبدیلی شامل ہوتی ہے [118]۔ بڑے پیمانے پر اسپیکٹومیٹری تجزیوں کے ذریعے یہ ثابت کیا گیا ہے کہ ایچ این ای کے لیپو آکسیڈیشن ایڈکٹ کا وجود نیوٹروفیل آکسیڈیٹیو برسٹ، فگوسائٹوسس، ریڈوکس ہومیوسٹاسس، اور گلوکوز میٹابولزم کے کلیدی راستوں میں شامل پروٹین کے ساتھ۔ اسی مطالعہ نے ماس اسپیکٹرومیٹری کے ذریعہ تبدیل شدہ امیدوار پروٹینوں کا استعمال کرتے ہوئے نیوٹروفیل پروٹین-HNE ایڈکٹ کی تشکیل کی بھی تصدیق کی۔ ایک ساتھ لے کر، یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ HNE نیوٹروفیل فنکشن [119] کو روکنے کے لئے ایک پیلیوٹروپک میکانزم کو اکساتا ہے۔ اس کے علاوہ، یہ بھی بتایا گیا ہے کہ HNE سیل کی نمو کو منظم کرنے والا ایک اہم عنصر معلوم ہوتا ہے، جو مختلف سائٹوکائنز [120-123] کے نمو کو کنٹرول کرنے والے اثرات کے ساتھ بات چیت کرنے والے سگنلنگ مالیکیول کے طور پر کام کرتا ہے۔ HNE، ROS کے دوسرے میسنجر کے طور پر، ایکٹیویٹر پروٹین 1 (AP-1) کو چالو کرتا ہے جو TGF کی ترکیب اور فائبروجنسیس کو فروغ دیتا ہے۔ لہذا، HNE، ایک ہی وقت میں، fibrogenesis کی حمایت اور کینسر کی ترقی کو روک سکتا ہے. کینسر کے بڑھنے کا تعین کرنے میں مدافعتی نظام کا ضابطہ بہت اہم ہے [10]۔ لہٰذا، lipoxidation کی مصنوعات مدافعتی اجزاء کو متاثر کرکے اور مدافعتی ردعمل کو ماڈیول کرکے کینسر کی نشوونما کو متاثر کرسکتی ہیں۔

cistanche tubulosa-Antitumor کے فوائد

3.3 ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں ٹیومر امیونولوجی کا جائزہ اور رد عمل والے الڈیہائڈس اور ایپو آکسیڈیشن کے ساتھ اس کا تعلق

ٹیومر امیونولوجی سے متعلق لپ آکسیڈیشن ایڈیکٹس کے کردار کے بارے میں کچھ مطالعات ہیں، لیکن لپڈ پیرو آکسیڈیشن مصنوعات کے بارے میں جو کچھ جانا جاتا ہے اس پر غور کرتے ہوئے، امیونولوجی میں ان کا اثر، جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے، اور ٹیومر کے بڑھنے میں مدافعتی مائکرو ماحولیات کا اثر [10، 124-126]، مجموعی طور پر یہ بتاتا ہے کہ اس میدان میں لپ آکسائیڈیشن ایک بہت اہم عمل ہے۔ مزید برآں، حالیہ مطالعات سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ مدافعتی خلیات الگ الگ میٹابولک خصوصیات کے حامل ہوتے ہیں جو ان کے مدافعتی افعال کو متاثر کرتے ہیں [127]۔ مثال کے طور پر، میکروفیج پولرائزیشن کا تعلق لپڈ میٹابولزم کی الگ الگ میٹابولک خصوصیات سے ہے، دوسروں کے درمیان [128]۔ اس لحاظ سے، یہ پایا گیا ہے کہ Glycolysis اور phospholipid metabolism میں شامل جین، M1 اور M2 macrophages کے درمیان فرق ظاہر کیا جاتا ہے، سوزش (M1) macrophages [128] کی اہم امتیازی خصوصیات ہیں۔ طبی طور پر ظاہر ہونے والے نوپلاسم اس وقت ترقی کر سکتے ہیں جب ٹیومر کے خلیے امیونو سرویلنس سے بچ سکتے ہیں [129,130]۔ اس کے علاوہ، کلینک میں عام طور پر کام کرنے والے زیادہ تر کیموتھراپیٹک اور ریڈیو تھراپیٹک ایجنٹوں کی افادیت کا انحصار ٹیومر کو نشانہ بنانے والے مدافعتی ردعمل کے فعال ہونے یا دوبارہ فعال کرنے پر ہوتا ہے [131–133]۔ ٹیومر میں دراندازی کرنے والے لیوکوائٹ سبسیٹ حیرت انگیز طور پر مخالفانہ افعال ادا کرسکتے ہیں۔ سوزش کی اہم خصوصیات میں سے ایک میکروفیجز کا فنکشنل فینوٹائپ ہے جو اپنے مائیکرو ماحولیات میں متحرک محرکات پر منحصر ہے۔ میکروفیجز پروٹو ٹائپیکل O2 .-، H2O2، اور NO پیدا کرنے والے خلیات ہیں، اور آکسیڈنٹس کینسر کے خلیوں کے خلاف جنگ میں فعال میکروفیجز کے سب سے طاقتور ہتھیاروں میں سے ایک کی نمائندگی کرتے ہیں [134,135]۔ اس کے علاوہ، یہ جانا جاتا ہے کہ آکسیڈینٹ میں اضافہ لپڈ پیرو آکسائڈریشن مصنوعات کی اعلی تشکیل سے منسلک ہے اور اس وجہ سے، یہ lipoxidation addicts کی زیادہ موجودگی کا باعث بن سکتا ہے [136]۔ مزید برآں، یہ اطلاع دی گئی ہے کہ میکروفیجز، جب حوصلہ افزائی کرتے ہیں، COX-2 [124] کے ذریعے HNE پیدا کر سکتے ہیں۔ مورین میکروفیجز میں COX-2 کی روک تھام E. faecalis انفیکشن (P <0.001) کے بعد HNE کی پیداوار میں کمی سے وابستہ تھی۔ اسی مطالعہ میں، IL-10-ناک آؤٹ چوہوں کا استعمال کرتے ہوئے جو E. faecalis کے ذریعے نوآبادیات بنائے گئے، HNE-protein lipoxidation adducts [124] کے ساتھ مل کر کالونی میکروفیجز میں COX-2 اظہار کی سطح میں اضافہ دیکھا گیا۔

قدرتی قاتل (NK) خلیات اور CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) انتہائی تکمیلی اینٹی ٹیومر حکمت عملی فراہم کرتے ہیں۔ CTLs اور NK سیل فنکشن کے ریگولیشن میں آکسیڈینٹ کا دوہرا کردار ہوتا ہے۔ یہ دیکھا گیا ہے کہ سب سے زیادہ طاقتور کیسپیس انحیبیٹر، اپوپٹوس پروٹین (XIAP) کا X سے منسلک روکنے والا، اینٹی باڈی پر منحصر سیلولر سائٹوٹوکسٹی (ADCC) کے خلاف مزاحمت فراہم کرتا ہے۔ اس طرح، XIAP ADCC ردعمل کا ایک اہم ماڈیولیٹر ہے [137]۔ اس لحاظ سے، ٹیومر کے خلیوں کو مارنے کے لیے CTLs کی صلاحیت کو بڑھانے کے لیے آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کرنے کے لیے حکمت عملی تجویز کی گئی ہے۔ تاہم، فعال CTLs جزوی طور پر ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں آکسیڈیٹیو تناؤ کے مطابق اینٹی آکسیڈینٹ پروٹین کو اپ گریجلیٹ کر سکتے ہیں جیسا کہ IL-2-فعال NK خلیات [138] کے ساتھ دکھایا گیا ہے اور جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے۔ دوسری طرف، Th17 خلیات بعض قسم کے کینسروں میں خراب تشخیص کے ساتھ وابستہ رہے ہیں اور اس کے ٹیومر کے حامی افعال کو انجیوجینیسیس اور ٹیومر ویسکولرائزیشن کے فروغ سے مضبوطی سے جوڑا گیا ہے۔ بہر حال، Th17 خلیوں کا کردار ڈمبگرنتی کینسر اور غذائی نالی کے اسکواومس سیل کارسنوما [10] میں بہتر مجموعی بقا کے ساتھ وابستہ ہونے کی وجہ سے بہت زیادہ متنازعہ ہے۔ اس لحاظ سے، لپڈ پیرو آکسیڈیشن پروڈکٹس بھی اثر انداز ہو سکتے ہیں کیونکہ یہ بتایا گیا ہے کہ ایم ڈی اے جیسے ایلڈیہائیڈز لیمفوسائٹس میں IL-17E کے اظہار کو نقلی طور پر اپ گریڈ کرتے ہیں اور پیتھوجینک Th17 سبسیٹ [68] کی طرف لیمفوسائٹ کے فرق کو تبدیل کرتے ہیں۔ آخر میں، ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں Foxp3+ ریگولیٹری T (Treg) سیل کے جمع ہونے کو ایک خراب تشخیصی عنصر سمجھا جاتا ہے [10]۔ یہ آبادی لپ آکسیڈیشن اثرات سے بھی متاثر ہو سکتی ہے، جیسا کہ ایک چوہوں کے ماڈل کے ایتھروسکلروٹک گھاووں میں دیکھا گیا تھا، جس میں MDA-laminin Adduct [126] کے ذریعے ٹریگ سیلز کی نسل میں رکاوٹ تھی۔

خلاصہ یہ ہے کہ ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں مدافعتی اجزاء کی ماڈیولیشن ٹیومر کی نشوونما کے ساتھ ساتھ کسی مخصوص علاج کے لیے مریض کے ردعمل کی قسم پر بھی بہت متعلقہ اثر رکھتی ہے، اور ایپو آکسیڈیشن مصنوعات اس ماڈیولیشن میں بہت اہم کردار ادا کر سکتی ہیں۔ اس سلسلے میں، ROS ماڈیولٹرز کے ساتھ روایتی علاج کا امتزاج مخصوص ٹیومر سائٹوٹوکسٹی کو بڑھا سکتا ہے۔

3.4 epoxidation کے مالیکیولر اہداف اور سگنلنگ خصوصیات

لیپو آکسیڈیشن ایڈیکٹس آہستہ آہستہ گردش کرنے والے اور ٹشولر پروٹین کی ساخت اور کام کو تبدیل کر سکتے ہیں، جس کے نتیجے میں سوزش کی کیفیت، خلیے کے پھیلاؤ اور عملداری پر پڑتے ہیں، اس طرح کینسر کی نشوونما کو متاثر کرتے ہیں [5]۔ رد عمل والے الڈیہائیڈز کے ذریعے تبدیل شدہ پروٹینوں کے مطالعے سے سینکڑوں مالیکیولر اہداف کی نشاندہی ہوتی ہے [8,139,140]، لہذا، ہم اس حصے میں سیل کے پھیلاؤ، اپوپٹوسس، اور کچھ پروٹین کنیز میں شامل ٹارگٹڈ پروٹینز کو اجاگر کریں گے۔

3.4.1 ٹائروسین کناز ریسیپٹرز میں ترمیم

یہ پہلے بتایا گیا ہے کہ oxLDLs میں موجود HNE یا exogenously added tyrosine kinase receptors (TKRs) میں ترمیم اور dysfunction دونوں کو آمادہ کرتا ہے، جیسے ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (EGFR) اور پلیٹلیٹ سے ماخوذ گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (PDGFR)، جس میں ایڈڈکٹ لیپوکسڈیشن شامل ہے۔ جو TKR آٹو فاسفوریلیشن اور ڈاون اسٹریم سگنلنگ پاتھ ویز کی ایکٹیویشن، ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ کناز (ERK) 1/2 فاسفوریلیشن اور سیل سائیکل کی ترقی کو متحرک کرتا ہے [141,142]۔ تاہم، HNE کی زیادہ تعداد EGFR اور PDGFR کی ثالثی میں خلیے کے پھیلاؤ کو روکتی ہے جس میں PDGFR [64,143] کے ساتھ HNE اور ACR ایڈیکٹس کی تشکیل شامل ہے۔ اس طرح، یہ تجویز کیا گیا ہے کہ HNE اور دیگر الیکٹرو فیلک لپڈ ممکنہ طور پر PDGFR کی ثالثی کے ردعمل کو پریشان کر سکتے ہیں جیسے کہ پھیلاؤ اور سیل کی منتقلی [144]۔

3.4.2 اپوپٹوس سگنلنگ اور دیگر پروٹین کنیز

انسانی مائیلوڈ HL-60 خلیوں میں، HNE ایڈکٹ کو اپوپٹوس کی شمولیت، c-Jun N-terminal kinase (JNK) اور کیسپیس 3 کے ایکٹیویشن کے ساتھ منسلک دکھایا گیا تھا، اور وہ ایکٹیویشن کے ساتھ منسلک رہے ہیں۔ چوہوں سے الگ تھلگ برانن فائبرو بلاسٹس میں کیسپیسس 3، 8، اور 9 [145,146]۔ مزید برآں، HNE مائٹوجن ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز (MAPK) پاتھ وے اور ٹرانسکرپشن فیکٹر Nrf2 [147,148] کے ایکٹیویشن کے ذریعے اینٹی آکسیڈینٹ جینز جیسے ہیم-آکسیجنز اور تھیورڈوکسین-1 کے اظہار کی حوصلہ افزائی کرتا ہے۔ Thioredoxin اور thioredoxin reductase ان کے معمول کے کام کے لیے درکار کم حالت میں مختلف پروٹینوں کی دیکھ بھال میں شامل ہیں، اور وہ 15d-PGJ2 کے ذریعے epoxidation کے ہدف بھی ہیں، جس کے نتیجے میں ان کے غیر فعال ہو جاتے ہیں [149]۔ ترمیم شدہ thioredoxin reductase p53 اور PG-حوصلہ افزائی apoptosis کی تعمیری رکاوٹ کیسپیس 3 کو چالو کرنے کے ذریعے ثالثی کر سکتا ہے [150]۔ مزید برآں، جورکات کے خلیوں میں، یہ اطلاع دی گئی تھی کہ فاس اور ڈیکس پروٹین دونوں ہی ایچ این ای کے ذریعہ لپ آکسیڈیشن کا ہدف ہیں۔ فاس ایڈیکٹس ASK1، JNK، اور کیسپیس 3 کے ذریعے proapoptotic سگنلنگ کو فروغ دیتے ہیں۔ Daxx lipoxidation نیوکلئس سے cytosol تک اس کی برآمد کو فروغ دیتا ہے، جہاں یہ Fas کے ساتھ بات چیت کرتا ہے تاکہ نیچے کی طرف proapoptotic سگنلنگ کو روک کر اپوپٹوس کی حد کو خود کو محدود کر سکے۔ [151] اس کے علاوہ، پروپوپٹوٹک پروٹین BAX پی جی اے 2 کے ذریعہ لپ آکسیڈیشن کا براہ راست ہدف ہے، جو ایک تبدیلی کو متحرک کرتا ہے جو BAX کو چالو کرنے اور اپوپٹوسس کو شامل کرنے کی طرف جاتا ہے [152]۔ مختلف مطالعات نے فاسفینوسائٹائڈ-3-فاسفیٹیس اور ٹیومر کو دبانے والے PTEN کے متعدد رد عمل والے الڈیہائڈز اور کیٹونز، جیسے ACR، HNE اور -enones جیسے PGA2، Δ12-PGJ2 اور 15d کے ذریعے براہ راست ترمیم اور غیر فعال ہونے کی اطلاع دی ہے۔ -PGJ2، PKB/Akt kinase کے آنے والے ایکٹیویشن کے ساتھ، اکٹ سبسٹریٹس کی فاسفوریلیشن، سیل کے پھیلاؤ میں اضافہ، اور جوہری - catenisignalingng [153–155] میں اضافہ۔ ٹیومر کو دبانے والوں کا یہ مشترکہ اور مستقل غیر فعال ہونا سوزش سے وابستہ ٹیومرجینیسیس [153] میں نمایاں طور پر حصہ ڈال سکتا ہے۔ مزید برآں، یہ دیکھا گیا ہے کہ cyPG اور cyclopentenone isoprostanes oncogenic H-Ras پروٹین کو نشانہ بناتے ہیں۔ جبکہ 15d-PGJ2 اور Δ12-PGJ2 ترجیحی طور پر thC-ٹرمینل خطے کو نشانہ بناتے ہیں، PG، A1، اور 8-iso-PGA1 بنیادی طور پر سسٹین 118 سے منسلک ہوتے ہیں، جو GTP-بائنڈنگ موٹف میں واقع ہے جس کا آپس میں تعلق ہے۔ H-Ras ایکٹیویشن کے ساتھ [156]۔ انسانی ہیپاٹک سٹیلیٹ سیلز میں، JNKs کے p46 اور p54 isoforms کی شناخت HNE اہداف کے طور پر کی گئی تھی اور انہیں اس الڈیہائیڈ کے ذریعے چالو کیا گیا تھا۔ یہ JNK نیوکلیئر ٹرانسلوکیشن کے ساتھ ساتھ c-jun اور AP-1 انڈکشن [157] کی طرف لے جاتا ہے۔ مزید برآں، یہ دکھایا گیا ہے کہ 15d-PGJ2 ہم آہنگی کے ساتھ c-Jun کو cysteine ​​269 میں تبدیل کر سکتا ہے، جو cJun DNA بائنڈنگ ڈومین میں واقع ہے، اور AP-1 کی DNA بائنڈنگ سرگرمی کو براہ راست روکتا ہے، دونوں میں اور وٹرو میں۔ برقرار خلیات [59,158]۔

4. اختتامی ریمارکس اور مستقبل کے تاثراتectives

پہلے بیان کردہ بہت سے مطالعات کارسنوجنیسیس میں لیپوکسائڈریشن کی اہمیت کے ابھرتے ہوئے سالماتی ثبوت فراہم کرتے ہیں، جہاں سوزش بنیادی روابط میں سے ایک کی نمائندگی کرتی ہے۔ کینسر کی پیتھالوجی میں لپ آکسیڈیشن مصنوعات کے ممکنہ کردار میں ایک بڑی پیچیدگی ہے۔ یہ متضاد نتائج کی اطلاع دی گئی ہے جس میں epoxidation کی مصنوعات زہریلے ٹیومر کے خلیات لگتے ہیں [159] بلکہ، لیکن دیگر مطالعات ٹیومر میں مہلکیت کی سطح میں اضافے کے ساتھ ایک ایسوسی ایشن کی اطلاع دیتے ہیں [31]۔ اس لیے ایپو آکسیڈیشن پراڈکٹس نہ صرف سرطان پیدا کرنے میں بلکہ میزبان کے کینسر کے خلاف دفاع میں، ٹیومر کے خلیوں پر ان کے اثرات اور مدافعتی اجزاء کے ساتھ ان کے تعامل کے ذریعے اہم کردار ادا کر سکتے ہیں۔

کینسر کے علاج کے دوران پیش آنے والے لیپو آکسیڈیشن کے عمل کے جسمانی اور پیتھولوجک کرداروں میں فرق کرنے کے لیے مستقبل کے مطالعے ضروری ہوں گے، خاص طور پر پرو آکسیڈنٹ اینٹی کینسر ایجنٹوں اور منشیات کے خلاف مزاحمت کرنے والے میکانزم پر توجہ دی جائے گی، جنہیں کینسر کے علاج کے لیے بہتر ردعمل حاصل کرنے کے لیے ماڈیول کیا جا سکتا ہے۔ ]

حوالہ جات

[1] H. Esterbauer، RJ Schaur، H. Zollner، کیمسٹری اور بائیو کیمسٹری آف 4- ہائیڈروکسینونل، میلونالڈہائیڈ اور متعلقہ الڈیہائیڈز، فری ریڈک۔ بائول میڈ. 11 (1991) 81–128۔

[2] K. Zarkovic, A. Jakovcevic, N. Zarkovic, HNE-im immunohistochemistry کی اہم انسانی بیماریوں کے جدید پیتھولوجیکل تصورات میں شراکت، Free Radic۔ بائول میڈ. 111 (2017) 110–126، https://doi.org/10.1016/j۔ freeradbiomed.2016.12.009.

[3] G. Aldini, MR Domingues, CM Spickett, P. Domingues, A. Altomare, FJ Sánchez-Gómez, CL Oeste, D. Pérez-Sala, Protein lipoxidation: detection strategies and challenges, Redox Biol. 5 (2015) 253–266، https://doi.org/10۔ 1016/j.redox.2015.05.003۔

[4] C. Hegedűs, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Redox کنٹرول آف کینسر سیل کی تباہی, Redox Biol. 16 (2018) 59–74، https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015۔

[5] ڈی آر پیٹرسن، جے اے ڈورن، پروٹین اور سیلولر اہداف کے ساتھ 4- ہائیڈروکسینونیل کے رد عمل، فری ریڈک۔ بائول میڈ. 37 (2004) 937–945، https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.

[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Site-specific proteomic analysis epoxidation addducts in cardiac mitochondria 2-alkenyl adduction, J. Proteome کے کیمیائی تنوع کو ظاہر کرتا ہے۔ 74 (2011) 2417–2429، https://doi.org/10.1016/j.jprot۔ 2011.03.031.

[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Innet immunity Goon awry: مائکروبیل انفیکشنز کو دائمی سوزش اور کینسر سے جوڑنا، Cell 124 (2006) 823–835, https://doi.org/10.1016/J. CELL.2006.02.016.

[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Oxidatively modified autoantigens in autoimmune disease, Free Radic. بائول میڈ. 41 (2006) 549–556، https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020۔

[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4- Hydroxynonenal (HNE) میٹابولک امراض میں ترمیم شدہ پروٹین، Free Radic. بائول میڈ. 111 (2017) 309–315، https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497۔

[10] T. Lança, B. Silva-Santos, The split nature of tumor-infiltrating leukocytes: implications for cancer surveillance and immunotherapy, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci۔ 20068۔

[11] A. Reis، صحت اور بیماری میں آکسیڈیٹیو فاسفولیپیڈومکس: کامیابیاں، چیلنجز اور امیدیں، فری ریڈک۔ بائول میڈ. 111 (2017) 25–37، https://doi.org/10۔ 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014۔

[12] جی بیریرا، کینسر کے بڑھنے اور علاج میں آکسیڈیٹیو تناؤ اور لپڈ پیرو آکسیڈیشن مصنوعات، ISRN Oncol۔ 2012 (2012) 137289، https://doi.org/10.5402/2012/ 137289۔

[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, Reactive آکسیجن پرجاتیوں کے "دو چہرے والے" اثرات اور لپڈ پیرو آکسیڈیشن پروڈکٹ 4-کینسر کی خصوصیات میں ہائیڈروکسینونال، کینسر 2 (2010) 338–363، https://doi.org/ 10.3390/cancers2020338۔

[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, {{1} کا کردار }} ہائیڈروکسینونینل-پروٹین انسانی بیماریوں میں شامل کرتا ہے، اینٹی آکسیڈ۔ ریڈوکس سگنل۔ 22 (2015) 1681–1702، https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166۔

[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase کی جھلی کو نقصان پہنچانے والے لپڈ پیرو آکسیڈیشن کے خلاف حفاظتی عمل۔ فاسفولیپڈ اور کولیسٹرول ہائیڈروپرو آکسائیڈز کی حالت میں کمی، J. Biol. کیم 265 (1990) 454–461۔

[16] ایس ایس سنگھل، ایس پی سنگھ، پی. سنگھل، ڈی. ہورن، جے سنگھل، ایس. اوستھی، گلوٹاتھیون ایس-ٹرانسفیریز کا اینٹی آکسیڈینٹ کردار: 4- ہائیڈروکسینونل، تناؤ میں ثالثی سگنلنگ میں ایک کلیدی مالیکیول، ٹاکسیکول . اپل فارماکول۔ 289 (2015) 361–370، https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.

[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, substrate specificity and catalytic efficiency with aldoketo reductases with phospholipid aldehydes, Biochem. J. 405 (2007) 95–105، https://doi.org/10.1042/BJ20061743۔

[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, مخصوص امینو ایسڈ کی باقیات کی شناخت کے لیے مشترکہ پروٹومک نقطہ نظر 4- ہائیڈروکسی-2-جسمانی حالات میں برائے نام ترمیم شدہ، J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781، https://doi.org/10.1021/pr100555v۔

[19] AG Madian, FE Regnier, Proteomic identification of carbonylated proteins and their oxidation sites, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780، https://doi.org/10۔ 1021/pr1002609۔

[20] A.-L. لیونن، اے لینڈر، اے رامچندرن، ای کے سیزر، ڈی اے ڈکنسن، جی زانونی، جے ڈی مورو، وی ایم ڈارلی-عثمر، ریڈوکس سیل سگنلنگ کے سیلولر میکانزم: الیکٹرو فیلک لپڈ آکسائڈ مصنوعات کے جواب میں اینٹی آکسیڈینٹ دفاع کو کنٹرول کرنے میں سیسٹین میں ترمیم کا کردار۔ ، بائیو کیم۔ J. 378 (2004) 373–382، https://doi.org/10.1042/BJ20031049۔ [21] جے پرکاش، آر. بنسل، ای پوسٹ، اے ڈی جیگر-کریکن، ایم این لب-ڈی ہوج، کے. پولسٹرا، البومین بائنڈنگ اور ٹیومر ویسکولیچر 15- ڈیوکسی کے اینٹی ٹیومر اثر کا تعین کرتے ہیں۔ Δ12،14-prostaglandin-J2in vivo، Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https://doi.org/10.1593/neo.91188۔

[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, Cyclopentenone prostaglandins with dienone ڈھانچہ chemoresistance inducing enzyme glutathione transferase P1-1 کے کراس لنکنگ کو فروغ دیتا ہے۔ , Mol. فارماکول۔ 78 (2010) 723–733، https://doi.org/10.1124/mol.110.065391۔

[23] ایس ای لی، وائی ایس پارک، لیپڈ پیرو آکسیڈیشن کا کردار- ماخوذ، عروقی خرابی میں غیر سیر شدہ الڈیہائڈز، آکسائڈ۔ میڈ. سیل لونگیو۔ 2013 (2013) 629028، https://doi.org/10.1155/2013/629028۔

[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, lipid aldehydes اور lipoxidation end-products in Ocular disease, Future Med کو نشانہ بنانے کی علاج کی صلاحیت۔ کیم 5 (2013) 189–211، https://doi.org/10.4155/fmc.12۔ 202.

[25] G. Aldini، M. Orioli، M. Carini، Acrolein کے ذریعے پروٹین میں ترمیم: پیتھولوجیکل حالات سے مطابقت اور الڈیہائڈ کو الگ کرنے والے ایجنٹوں کے ذریعے روکنا، Mol. نٹر خوراک Res. 55 (2011) 1301–1319، https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182۔

[26] آر. پامپلونا، ایڈوانسڈ لیپوکسیڈیشن اینڈ پروڈکٹس، کیم۔ بائول تعامل 192 (2011) 14–20، https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007۔

[27] F. Guéraud، 4-Hydroxynonenal metabolites, and addducts in pre-carcinogenic condition and cancer, Free Radic. بائول میڈ. 111 (2017) 196–208، https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025۔

[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE مان، آر. پامپلونا، جی. پولی، ایم. پورٹرو-اوٹن، وائی. ریاہی، آر. سالوائر، ایس. ساسن، جے سیرانو، او. شمنی، ڈبلیو سیمز، RCM سیو، I. وسویڈیل، K. Zarkovic , N. Zarkovic, lipid peroxidation کے پیتھولوجیکل پہلو, Free Radic. Res. 44 (2010) 1125–1171، https://doi.org/10.3109/ 10715762.2010.498478۔

[29] E. Niki، Lipid peroxidation: جسمانی سطح اور دوہری حیاتیاتی اثرات، Free Radic. بائول میڈ. 47 (2009) 469–484، https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.

[30] ایم شویب، این ایچ انصاری، ایس کے سریواستو، کے وی رمنا، 4- انسانی بیماریوں کے روگجنن اور ترقی میں ہائیڈروکسینونل، کر۔ میڈ. کیم 21 (2014) 230–237۔

[31] K. Zarkovic، K. Uchida، D. Kolenc، L. Hlupic، N. Zarkovic، انسانی بڑی آنت کے سرطان میں لپڈ پیرو آکسیڈیشن پراڈکٹ ایکرولین کی ٹشو کی تقسیم، فری ریڈک۔ Res. 40 (2006) 543–552، https://doi.org/10.1080/10715760500370048۔

[32] Z. Custovic, K. Zarkovic, M. Cindric, A. Cipak, I. Jurkovic, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Zarkovic, Lipid peroxidation product acrolein بنیادی طور پر سرجری کے بعد پروسٹیٹ کارسنوما کے دوبارہ ہونے کی پیش گوئی کرنے والے بائیو مارکر کے طور پر ، فری ریڈک۔ Res. 44 (2010) 497–504، https://doi.org/10.3109/10715761003636831۔

[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Lipid ثالث جو انسانی پھیپھڑوں کے کینسر کے خلیات کے آکسیڈیٹیو تناؤ اور اینٹی آکسیڈینٹ دفاع میں شامل ہیں۔ ، ریڈوکس بائیول۔ 9 (2016) 210–219، https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010۔

[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai، F. Puskás، P. Száraz، P. Szelényi، G. Bánhegyi، 4-صحت اور بیماری میں ہائیڈروکسینونل کے کردار پر، بائیوکیم۔ بائیوفیس۔ ایکٹا - Mol. بنیاد ڈس. 1852 (2015) 826–838، https://doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015

[35] G. Barrera، S. Pizzimenti، MU Dianzani، Lipid peroxidation: سیل کے پھیلاؤ کا کنٹرول، سیل کی تفریق، اور سیل کی موت، Mol. ایس پی میڈ. 29 (2008) 1–8، https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012۔

[36] H. Bur، K.-M. Haapasaari, T. Turpeeniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, Oxidative stress markers, and mitochondrial antioxidant enzyme اظہار جارحانہ ہو میں اضافہ ہوا ہے۔ لیمفوماس، ہسٹوپیتھولوجی 65 (2014) 319–327، https://doi. org/10.1111/his.12389.

[37] پی. کرہتلا، ایس. کوپیلا، یو. پوسٹولا، اے جوکولا-وورینن، آکسیڈیٹیو تناؤ کے نشانات 8-ہائیڈرو آکسیڈیو آکسیگوانوسین (8-OHdG) اور 4-ہائیڈروکسی{{ کا مختلف سلوک 5}} چھاتی کے سرطان میں برائے نام (HNE)، ہسٹوپیتھولوجی 58 (2011) 854–862، https://doi.org/10.1111/j۔{12}}.2011.03835.x.

[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, thyroid neoplasia میں oxidative loss and lipid peroxidation کی سطح, Head Neck (2009), https://doi.org 10.1002/hed.21247.

[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sulkowska, S. Sulkowski, I. Kasacka, Antioxidant status and lipid peroxidation in Colorectal cancer, J. Toxicol. ماحولیات۔ شفا. حصہ A 64 (2001) 213–222، https://doi.org/10.1080/15287390152543690۔

[40] L. Milkovic، A. Cipak Gasparovic، N. Zarkovic، اہم لپڈ پیرو آکسیڈیشن بائیو ایکٹیو فیکٹر 4- ہائیڈروکسینونال بطور ایک pluripotent گروتھ ریگولیٹنگ فیکٹر، Free Radic کا جائزہ۔ Res. 49 (2015) 850–860، https://doi.org/10.3109/10715762.2014۔ 999056.

[41] RB Tjalkens, LW Cook, DR Petersen, hepatoma میں 4-hydroxy-2, 3-e-nonenal (4-HNE) کے گلوٹاتھیون کنجوگیٹ کی تشکیل اور برآمد خلیات، آرک. بائیو کیم۔ بائیوفیس۔ 361 (1999) 113–119، https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946۔

[42] G. Juric-Sekhar, K. Zarkovic, G. Waeg, A. Cipak, N. Zarkovic, 4- hydroxynonenal-protein conjugates کی تقسیم لیپڈ پیرو آکسیڈیشن کے مارکر کے طور پر اور astrocytic اور ependymal میں malignancy کے پیرامیٹر دماغ کے ٹیومر، Tumori. 95 (nd) 762–8۔

[43] MU Dianzani, Lipid peroxidation, and cancer: a critical reconsideration, tumor. J. 75 (1989) 351–357، https://doi.org/10.1177/030089168907500410۔

[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, Oncogene-indused Nrf2 ٹرانسکرپشن ROS detoxification اور tumorigenesis کو فروغ دیتا ہے, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189۔

[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Levonen، کینسر میں Keap1-Nrf2 راستے کا کردار، Adv. کینسر ریس 122 (2014) 281–320، https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0۔{11}}۔

[46] Y. ہوانگ، W. Li، A.-N. کانگ، اینٹی آکسیڈیٹیو اسٹریس ریگولیٹر NF-E2-متعلقہ فیکٹر 2 لپڈ پیرو آکسیڈیشن میٹابولائٹ 4-ہائیڈروکسینونینل، سیل بایوسی کے ذریعے اینٹی آکسیڈینٹ اور ڈیٹوکسفائنگ انزائمز کی انکولی شمولیت میں ثالثی کرتا ہے۔ 2 (2012) 40، https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40۔

[47] M. Tanito، M.-P. اگباگا، آر ای اینڈرسن، ویوو اور ان وٹرو، فری ریڈک میں انڈیپٹیو ریٹینل نیورو پروٹیکشن میں این آر ایف2-اینٹی آکسیڈینٹ ریسپانسیو عنصر پاتھ وے کے ذریعے تھیورڈوکسین سسٹم کی اپ گریجشن۔ بائول میڈ. 42 (2007) 1838–1850، https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018۔

[48] ​​ٹی جے پلیئر، ڈی جے ملز، اے اے ہارٹن، مائکروسومل فریکشن کا لیپڈ پیرو آکسیڈیشن اور ڈی اے بی سے متاثرہ ہیپاٹوماس سے نکالے گئے مائیکروسومل لپڈس، Br. جے کینسر 39 (1979) 773–778۔

[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, مختلف قسم کے hepatomas میں ہائیڈروکسینوننل کی تشکیل اور پھیلاؤ کی سرگرمی پر آئرن کے ذریعے آکسیڈیٹیو تناؤ کا اثر تفریق کی ڈگریاں، فری ریڈک۔ بائول میڈ. 23 (1997) 26–33۔

[50] RA Canuto، G. Muzio، M. Maggiora، ME Biocca، MU Dianzani، Glutathione-Stransferase، الکحل dehydrogenase، اور aldehyde reductase سرگرمیاں چوہے کے جگر میں diethylnitrosamine-carcinogenesis کے دوران، کینسر لیٹ۔ 68 (1993) 177–183۔

[51] جے ایم پیٹراش، تمام خاندان میں: الڈوز ریڈکٹیس اور قریب سے متعلقہ الڈو کیٹو ریڈکٹیس، سیل۔ مول لائف سائنس. 61 (2004) 737–749، https://doi.org/10.1007/ s00018-003-3402-3۔

[52] R. یان، X. Zu، J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, Aldo–keto reductase family 1 B10 جین کی خاموشی کے نتیجے میں بڑی آنت کے کینسر کے خلیات کی نشوونما میں رکاوٹ پیدا ہوتی ہے: کینسر کی مداخلت کے لیے مضمرات، انٹر جے کینسر 121 (2007) 2301–2306، https://doi.org/10.1002/ijc.22933۔

[53] H.-J. مارٹن، یو بریر پیفف، وی وسول، ایس وینز، ایس بلاک، ای مسر، انسانی جگر سے AKR1B10 کی پیوریفیکیشن اور خصوصیات: زین بائیوٹکس کے کاربونیل کمی میں کردار، ڈرگ میٹاب۔ ڈسپوز۔ 34 (2006) 464–470، https://doi.org/10.1124/ dmd.105.007971۔

[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, aldo-keto reductase AKR1B10 کی شناخت پروسٹگینڈن A1 کے ذریعے ترمیم اور روک تھام کے لیے ایک منتخب ہدف کے طور پر : اینٹیٹیمورل سرگرمی کے مضمرات، کینسر ریس۔ 71 (2011) 4161–4171، https://doi.org/10.1158/0008-5472۔ کر سکتے ہیں-10-3816۔

[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, A-class prostaglandins: ابتدائی نتائج اور ٹیومر کیمورسٹینس پر قابو پانے کے لیے نئے تناظر، کینسر لیٹ۔ 320 (2012) 150–157، https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003۔

[56] ایل ایم کیگن، جے جے پیسانو، جے این کیٹلی، ڈبلیو ایچ ہیبیگ، ڈبلیو بی جیکوبی، پروسٹگینڈن A1 اور گلوٹاتھیون کا جوڑ جو کہ انسان اور چوہے کے جگر سے یکساں گلوٹاتھیون کی منتقلی کے ذریعے اتپریرک، بائیوکیم۔ بائیوفیس۔ ایکٹا 398 (1975) 205–208۔

[57] ML وان ایرسل، NH Cnubben، N. Smink، JH Koeman، PJ van Bladeren، glutathione-mediated biotransformation system کے ساتھ prostaglandin A2 کا تعامل، بایو کیم۔ فارماکول۔ 57 (1999) 1383–1390۔

[58] آر سلطانہ، ڈی اے بٹر فیلڈ، الزائمر کی بیماری کے دماغ میں آکسیڈیٹیو ترمیم شدہ جی ایس ٹی اور ایم آر پی 1: ری ایکٹیو لپڈ پیرو آکسیڈیشن مصنوعات کے جمع ہونے کے مضمرات، نیوروکیم۔ Res. 29 (2004) 2215–2220۔

[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, cyclopentenone prostaglandins کے ذریعے پروٹین کی تبدیلی کو GSH ان وٹرو میں مختلف طریقے سے ماڈیول کیا جاتا ہے۔ NY Acad. سائنس 1096 (2007) 78–85، https://doi.org/10.1196/annals.1397.072۔

[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, الیکٹرو فیلک پروسٹاگلینڈنز کے ذریعہ glutathione-S-transferase P1-1 کی ہم آہنگی ترمیم کے براہ راست ثبوت: انزائم غیر فعال ہونے اور سیل کی بقا کے لئے مضمرات ، محراب۔ بائیو کیم۔ بائیوفیس۔ 457 (2007) 150–159، https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032۔

[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutathione S transferase pi چھاتی کے کینسر میں کیموتھراپی مزاحمت کی نشاندہی کرتا ہے, J. Surg. Res. 113 (2003) 102–108۔

[62] ٹی ڈی اوبرلی، ایس ٹویوکونی، ایل آئی سویڈا، عام انسانی گردے میں ہائیڈروکسینونیل پروٹین کے ایڈکٹ کی لوکلائزیشن اور انسانی گردے کے کینسر کے منتخب کردہ، فری ریڈک۔ بائول میڈ. 27 (1999) 695–703۔

[63] K.-A. جنگ، M.K. Kwak، بہتر 4- KEAP1 میں ہائیڈروکسینونل مزاحمت نے انسانی بڑی آنت کے کینسر کے خلیات کو خاموش کر دیا، آکسیڈ۔ میڈ. سیل لونگیو۔ 2013 (2013) 423965، https://doi.org/10.1155/2013/423965۔

[64] W. Liu, AA Akhand, M. Kato, I. Yokoyama, T. Miyata, K. Kurokawa, K. Uchida, I. Nakashima, 4-hydroxynonenal epidermal growth factor receptor linked signal pathway for growth. روکنا، J. سیل سائنس. 112 (Pt 14) (1999) 2409–2417۔

[65] NM Andronicos, M. Ranson, J. Bognacki, MS Baker, The human ENO1 جین پروڈکٹ (recombinant human alpha-enolase) ایک پلازمینوجن بائنڈنگ پروٹین، Biochim کے لیے ضروری خصوصیات کو ظاہر کرتا ہے۔ بائیوفیس۔ ایکٹا 1337 (1997) 27–39۔

[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptidyl-prolyl cis/trans-isomerase A1 (Pin1) لپڈ الیکٹرو فائلز کے ذریعے ترمیم کا ہدف ہے۔ ، کیم۔ Res. ٹاکسیکول۔ 26 (2013) 270–279، https://doi.org/10.1021/tx300449g۔