نیوروڈیجنریٹو ڈس آرڈرز میں میکروآٹوفیگی اور مائٹوفگی: علاج کی مداخلتوں پر توجہ مرکوز کریں حصہ 2

2. مائٹوفیجی

مائٹوکونڈریا میں ایک ڈبل جھلی ہوتی ہے، جو اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی (IMM) اور ایک بیرونی مائٹوکونڈریل جھلی (OMM) پر مشتمل ہوتی ہے، جو انٹرا میمبرین اسپیس سے الگ ہوتی ہے۔

اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی سیل کا ایک اہم جزو ہے۔ اس کا بنیادی کام سیل کو درکار توانائی پیدا کرنا اور پورے سیل کے میٹابولزم کو کنٹرول کرنا ہے۔ جدید حیاتیاتی تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی کا انسانی علمی صلاحیت خصوصاً یادداشت سے بھی گہرا تعلق ہے۔

اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی کے مالیکیولز میں ادراک اور اعصابی نظام سے متعلق کچھ اجزاء بھی ہوتے ہیں، جیسے جھلی پروٹین اور آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن سسٹم۔ یہ اجزاء دماغی خلیات کے میٹابولک عمل میں براہ راست شامل ہوتے ہیں، اور ان کی سرگرمی کی حیثیت نیوران کے معمول کے کام کو متاثر کرے گی، اس طرح انسانی ادراک اور یادداشت پر اثر پڑے گا۔

اس کے علاوہ، اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی میں مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹر نامی مالیکیول بھی میموری کو ذخیرہ کرنے اور یاد کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ یہ مالیکیول نیوران کو Synapses کے درمیان کیمیائی سگنل منتقل کرنے اور Synapses کے رابطے کو مضبوط بنانے میں مدد کر سکتا ہے، اس طرح طویل مدتی اسٹوریج اور یادداشت کو درست طریقے سے یاد کرنے میں مدد مل سکتی ہے۔

خلاصہ یہ کہ اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی اور علمی صلاحیت اور یادداشت کے درمیان تعلق کی طویل عرصے سے سائنسی طور پر تصدیق ہو چکی ہے۔ اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی کی میٹابولک حالت کو بہتر بنانے سے دماغ کی کام کرنے کی صلاحیت کو بہتر بنانے اور لوگوں کی علمی اور یادداشت کی صلاحیتوں کو بہتر بنانے میں مدد ملتی ہے۔ لہٰذا، ہم اپنی خوراک کو مناسب طریقے سے ایڈجسٹ کرکے، ورزش کرکے، اور ایک اچھا رویہ برقرار رکھ کر اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی کی صحت کو فروغ دے سکتے ہیں، اس طرح ہماری یادداشت اور علمی صلاحیتوں میں اضافہ ہوتا ہے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ یہ نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل، جو یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو مناسب غذائیت اور توانائی حاصل ہو، اس طرح دماغی توانائی اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے لیے سپلیمنٹس جانیں پر کلک کریں۔

یہ آرگنیل کنفیگریشن ایک الیکٹرو کیمیکل گریڈینٹ کو برقرار رکھنے کے لیے ضروری ہے، جس سے مائٹوکونڈریا کو خلیات کے ذریعے استعمال کیے جانے والے ATP کی ضروری مقدار پیدا کرنے کی اجازت ملتی ہے [77]۔ خراب مائٹوکونڈریا کا خاتمہ مائٹوکونڈریا کے صحت مند تالاب کو برقرار رکھنے اور قابل عمل کو برقرار رکھنے کے لیے کوالٹی کنٹرول کا ایک لازمی طریقہ کار ہے۔ نیورونل خلیوں میں نیٹ ورک [78]۔

یہ خلیے اپنے اعلی میٹابولک مطالبات کی وجہ سے مائٹوکونڈریل نقائص کے لیے زیادہ حساس ہوتے ہیں؛ اس طرح، قابل اعتماد نیورو ٹرانسمیشن کے لیے غیر فعال آرگنیلز کا انتخابی خاتمہ ضروری ہے۔

مائٹوکونڈریا جو ناقابل واپسی طور پر خراب ہو چکے ہیں یا اب کارآمد نہیں رہتے ہیں مائٹو فیگی کے ذریعے ختم ہو جاتے ہیں، ایک انتخابی طریقہ کار جہاں خصوصی ریسیپٹرز مائٹوکونڈریا کو پہچانتے ہیں اور آٹوفیجک ویسیکلز [79] کو نشانہ بنانے والے کارگو میں ثالثی کرتے ہیں۔

بنیادی طور پر، نیورونل سیلز مائٹوکونڈریا کے ایک فعال اور متحرک تالاب کو محفوظ رکھنے کے لیے PTEN-حوصلہ افزائی کناز 1(PINK1)/Parkin کے زیر کنٹرول ubiquitin پر منحصر میکانزم سسٹم کا سہارا لیتے ہیں۔

PINK1 امیٹوکونڈریل پروٹین ہے جس کا OMM میں جمع ہونا مائٹوکونڈریل فنکشن کو برقرار رکھنے کے لیے ایک سینسر کے طور پر کام کرتا ہے کیونکہ یہ خراب مائٹوکونڈریا کو انحطاط کے لیے جھنڈا دیتا ہے [80]۔

PINK1 ایک مائٹوکونڈریل ٹارگٹنگ ترتیب کو ظاہر کرتا ہے، اس طرح بیرونی جھلی 20 اور 40 (TOM20 اورTOM40) [81] کے ٹرانسلوکیسز کے ساتھ کمپلیکس کر کے منظم طریقے سے IMM میں درآمد کیا جاتا ہے، جہاں اسے intramembrane serine serine-proetease (preetembrane) سے کلیو کیا جاتا ہے۔ 82] اور اس وجہ سے جسمانی حالات کے تحت کم سطح پر برقرار رکھا جاتا ہے۔

دیئے گئے نقصان پر، TOM20/40 اور PINK1 کے درمیان مالیکیولر تعاملات کم ہو جاتے ہیں، اور PINK1 کلسٹرز کو نقصان پہنچا مائٹوکونڈریا کے OMM میں، پارکن فاسفوریلیشن اور اس کے بعد کی بھرتی کو فروغ دیتا ہے [83]۔

پارکن، ایک cytosolicE3 ubiquitin ligase، OMM کے بے شمار پروٹینوں کو ہر جگہ استعمال کرتا ہے، جو کہ p62 جیسے ریسیپٹرز کے ذریعے پہچانا جاتا ہے، جس کا نام sequestosome 1 (SQSTM1) بھی ہے۔ p62/SQSTM1 وہ ubiquitin-binding ریسیپٹر ہے جو ATG8 فیملی LC3/GABARAPreceptors [84] کے ساتھ تعامل کرکے آٹوفاگوسم اسمبلی سائٹ پر ہر جگہ مائٹوکونڈریا کو چلانے کے لیے ذمہ دار ہے۔

یہ ریسیپٹرز بہت سے OMM پروٹینز کے LIR motifs کو بھی پہچانتے ہیں جو کہ آٹوفاگوسم اسمبلی سائٹ [85] پر تباہ شدہ مائٹوکونڈریا کے مخصوص ہدف کو نشانہ بناتے ہیں۔ نیورونل سیلز میں، ubiquitin-independent mitophagy دو دو دو فعال پروٹینز، BCL2 اور adenovirus E1B-interact پروٹین کے ذریعے ترتیب دیا جاتا ہے۔ (BNIP3L) اور BNIP3-جیسے پروٹین X (NIX)، ریٹینل گینگلیون سیلز (RGCs) کے فرق کے لیے بھی ذمہ دار ہیں۔ BNIP3 اور NIX ایک BH3 ڈومین پر مشتمل ہے اور بنیادی طور پر OMM پر واقع ہیں۔

ان پروٹینوں میں LC3 اور اس کے ہومولوگ GABARAP کے ساتھ وابستگی کے ساتھ WXXL کی طرح کی شکل ہوتی ہے، جو مائٹوکونڈریا کو آٹوفیجک ویسکلز کی طرف لے جاتی ہے۔ ریٹینل نیوروجنسیس کے دوران، ایک میٹابولک شفٹ ہوتا ہے، جس کے ساتھ دونوں پروٹینز کے اظہار میں اضافہ ہوتا ہے [86]۔

کئی سیل لائنز [87] میں ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی سطح کو بڑھا کر، ترقیاتی کاموں کے علاوہ پیچیدگی کی ایک نئی پرت کو شامل کرکے NIXactivity میں ثالثی کی جا سکتی ہے۔ درحقیقت، تباہ شدہ مائٹوکونڈریا [88] کے نتیجے میں ROS کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے اور [88] کی حوصلہ افزائی کر سکتا ہے۔ NIX پارکن کی نقل مکانی کو مائٹوکونڈریا اپونا ڈیپولرائزنگ محرک، جیسے CCCP [87] کو بھی منظم کر سکتا ہے۔

اس کے علاوہ، BNIP3L اور NIX-regulated mitophagy میں نیورو پروٹیکٹو افعال ہوتے ہیں۔ دماغی اسکیمیا کے ایک ماڈل میں، ان پروٹینوں کے ذریعے ثالثی مائٹوکونڈریا کا انتخابی انحطاط نیورونل سروائیولینڈ فنکشن کے لیے اہم تھا [89]۔ مزید برآں، PD مریضوں [90] سے اخذ کردہ سیل لائنوں میں مشاہدہ شدہ mitophagydefects کو بحال کرنے کے لیے اکیلے NIX اوور ایکسپریشن کافی ہے۔

Fun14 ڈومین پر مشتمل پروٹین 1 (FUNDC1) ایک OMM پروٹین ہے جو LC3 اور GABARAP کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور ہائپوکسک حالات میں مائٹوفجی میں ثالثی کرتا ہے۔ ہومیوسٹیٹک سطحوں پر، FUNDC1-انحصار مائٹوفجی کو Tyr18 پر LIR موٹف کی moiety میں Src kinase-mediated phosphorylation کے ذریعے دبایا جاتا ہے۔

ہائپوکسک حالت میں، کم Src سرگرمی کے نتیجے میں FDUNC1 Tyr18 dephosphorylation، LC3 اور اس کے نتیجے میں mitophagy [91] کے ساتھ اس کے تعامل کی سہولت فراہم کرتا ہے۔ مزید یہ کہ، Ser555 پر AMPK کے ذریعے ULK1 کا ہائپوکسیا سے چلنے والا فاسفوریلیشن ULK1 کو مائٹوکونڈریا میں منتقل کرنے کی حمایت کرتا ہے، جس سے FUNDC1 کی سرگرمی میں اضافہ ہوتا ہے [92]۔ مزید برآں، Optineurin (OPTN) OMM میں واقع ایک سائٹوسولک رسیپٹر ہے جو LC3 [93] کے ساتھ تعامل کے ذریعے Mitophagy کو فروغ دیتا ہے۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ OPTN dysfunction کا تعلق neurodegenerative بیماریوں کے ساتھ ساتھ دیگر پیتھالوجیز [94] سے ہے۔ مجموعی طور پر، مائٹوفجی نیورونل میٹابولزم اور ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے لیے کوالٹی کنٹرول کا ایک لازمی طریقہ کار تشکیل دیتا ہے۔

نیوران کے اندر مائٹوکونڈریا کی نقل و حمل اینٹیروگریڈ اور ریٹروگریڈ حرکات پر انحصار کرتی ہے اور نیورونل ڈھانچے کے ساتھ ساتھ توانائی بخش اور میٹابولک ضروریات کو پورا کرنے کے لیے ضروری ہے۔ یہ حرکتیں مائٹوکونڈریل مرمت اور انحطاط کے لیے بھی ضروری ہیں اور ٹرانسپورٹ اڈاپٹر پروٹین (شکل 3) کے ذریعے ان کی مدد کی جاتی ہے۔

3. آٹوفیجی اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریاں

3.1 الزائمر کی بیماری

AD ایک neurodegenerative عارضہ ہے اور بزرگ آبادی میں ڈیمینشیا کی سب سے زیادہ عام شکل ہے، جو دنیا بھر میں تقریباً 50 ملین افراد کو متاثر کرتی ہے [95]۔ ابتدائی شروع ہونے والی فیملی اے ڈی (ای او اے ڈی، ایف اے ڈی) 5 فیصد سے بھی کم کیسز کے لیے ہوتی ہے اور 65 سال کی عمر سے پہلے ترقی کرتی ہے۔

تین جینوں میں آٹوسومل غالب اتپریورتنوں کو EOAD کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے: amyloid precursor protein (APP) جین اور presenilin-1 (PSEN1) اور presenilin-2(PSEN2) جین، -secretase کمپلیکس کے ذیلی یونٹس [ 95]۔ تاہم، سب سے عام شکل AD (LOAD, sAD) کی دیر سے شروع ہونے والی چھٹپٹ شکل ہے جس کا پھیلاؤ 95% سے زیادہ ہے اور نامعلوم ایٹولوجی کے ساتھ۔

AD کی نیوروپیتھولوجی ترقی پسند ادراک کی خرابی اور یادداشت کے زوال کی خصوصیت رکھتی ہے، جس کا تعلق امائلائیڈ پلاک (A، -amyloid پیپٹائڈس کا مجموعہ) اور انٹرا نیورونل نیوروفائبریلری ٹینگلز (NFTs، جمع شدہ ہائپروفائلیپٹروم پروٹین کا مجموعہ) کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے۔ سالمیت اور ہومیوسٹاسس، جس کے نتیجے میں دماغ کے مخصوص علاقوں جیسے ہپپوکیمپس اور پرانتستا میں ناقابل واپسی نقصان ہوتا ہے [96]۔

A پیپٹائڈس amyloid precursorprotein (APP) کی ترتیب وار پروٹیولٹک پروسیسنگ کے ذریعے -site APP-cleaving enzyme 1/ -secretase (BACE1) اور -secretase amyloidogenic پاتھ وے کے ذریعے پیدا ہوتے ہیں۔ بی اے سی ای 1 کے ذریعے اے پی پی کی کلیویج، جس کی سرگرمی چھٹپٹ AD مریضوں کے دماغ میں بلند ہوتی ہے [97]، بنیادی طور پر اینڈوسومس میں ہوتی ہے، جو زیادہ سے زیادہ انزائم کی سرگرمی کے لیے تیزابی ماحول فراہم کرتی ہے [98]۔

اے پی پی کی انٹرا سیلولر اسمگلنگ سیکریٹری اور اینڈو سائیٹک راستے سے ہوتی ہے۔ اے پی پی کو پلازما کی جھلی سے خفیہ کیا جاتا ہے اور پھر کلاتھرین ثالثی یا کیولین ثالثی اینڈو سائیٹوسس [99] کے ذریعے اندرونی بنایا جاتا ہے۔

Inendosomes، APP کو BACE1 کے ذریعے کلیو کیا جا سکتا ہے جس سے N-ٹرمینل APP فریگمنٹ (sAPP) اور C-ٹرمینل فریگمنٹ کو جنم دیتا ہے۔ مؤخر الذکر کو -سیکریٹیز کے ذریعہ مزید درار سے گزرنا پڑتا ہے، جس کے نتیجے میں اے اور اے پی پی انٹرا سیلولر ڈومین کی تشکیل ہوتی ہے۔ تھینن امائلائیڈوجینک پاتھ وے میں، اے پی پی کو اے ڈومین کے وسط میں سیکریٹیز کے ذریعے کلیو کیا جاتا ہے، جس سے اے پیپٹائڈس کی تشکیل کو روکا جاتا ہے۔

سی-ٹرمینل فریگمنٹ کی مختلف پوزیشنوں پر -سیکریٹیز کے ذریعے کلیویج ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں مختلف لمبائیوں کے ساتھ اے پیپٹائڈس کی تشکیل ہوتی ہے۔ سب سے زیادہ گھلنشیل پیپٹائڈس جو تشکیل پاتے ہیں وہ ہیں A 1-38 اور A 1-40، اس کے بعد A 1-42، مؤخر الذکر زیادہ ہائیڈروفوبک ہیں اور ٹرائیمیریکنڈ ٹیٹرامریک اولیگومر بننے کا زیادہ امکان رکھتے ہیں، اس طرح سب سے زیادہ زہریلے آئسفارم کی نمائندگی کرتے ہیں۔ [100]۔

ایک اولیگومرسٹینڈ -پلیٹڈ شیٹس کے ساتھ ایک فائبرل تشکیل دیتا ہے جو امائلائیڈ پلیکس میں بیرونی طور پر جمع ہوتے ہیں [101]۔ A کا تعلق تاؤ کے ہائپر فاسفوریلیشن اور جمع کے ساتھ بھی کیا گیا ہے، جو ایک مائکروٹوبول سے وابستہ پروٹین ہے جو عام طور پر پولیمرائزیشن اور ایکسونل مائکروٹوبولس اور ویسیکل ٹرانسپورٹ کی اسمبلی میں مدد کرتا ہے۔

تاؤس کی فاسفوریلیشن کی حیثیت الگ الگ کنیزس اور فاسفیٹیز کے ذریعہ ریگولیٹ ہوتی ہے جو A oligomers کی موجودگی میں ماڈیول ہوتے ہیں۔ مثال کے طور پر، گلائکوجن سنتھیس کناز-3 (GSK3) اور پروٹین فاسفیٹیس 2A(PP2A) براہ راست تاؤ فاسفوریلیشن کی حیثیت کو منظم کرتے ہیں [102]۔ تاؤ کی ہائپر فاسفوریلیٹڈ حالت مائکروٹوبولس کے ساتھ اس کی وابستگی کو روکتی ہے، اس کے استحکام کو متاثر کرتی ہے اور ٹومکروٹوبل نیٹ ورک کو جدا کرتی ہے [103,104]۔

ہائپر فاسفوریلیٹڈ تاؤ کا پروٹولوٹک کلیویج تاؤ اولیگومرز [105] کی تشکیل کو متحرک کرتا ہے جو مجموعی سے زیادہ زہریلے ہوتے ہیں، جو ترقی پسند نیورونل موت کا باعث بنتے ہیں [106]۔

3.1.1 AD میں آٹوفجی کی خرابی۔

AD میں، A oligomers اور tau hyperphosphorylation کے جمع ہونے کے نتیجے میں الگ سالماتی پیتھوجینک میکانزم کی اطلاع دی گئی ہے، یعنی mitochondrialdysfunction [107,108] اور proteostasis کے نظام میں خلل، جیسے unfolded proteinresponse and autophagy [10]۔

اگرچہ A پیپٹائڈس KFERQ سے متعلق شکل کی نمائش کرتے ہیں، جو کہ APP کی نارمل پروسیسنگ اور انحطاط کے لیے اہم ہے، لیکن یہ ٹکڑے CMA انحطاط [110] کے ذیلی حصے نہیں ہیں، اور میکروآٹوفیجی ان کی کلیئرنس میں مدد کرتی ہے [111]۔

درحقیقت، macroautophagy A میٹابولزم میں ایک اہم کردار ادا کرتی ہے کیونکہ یہ APP [112] اور اس کی کلیویج پراڈکٹس کے انحطاط اور کلیئرنس میں ملوث ہے، بشمول A [113] اور APP-CTFs (امائلائیڈ پرکرسر پروٹین کلیویڈ C-ٹرمینل فریگمنٹ) [114]۔

AD کے مریضوں اور جانوروں کے ماڈلز دونوں میں آٹوفجی کی خرابی کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ AD کے مریض کے دماغوں میں، ڈسٹروفک نیورائٹس [115] میں فلیمینٹس ٹاؤ پر مشتمل ناپختہ آٹوفیجک ویسیکلز کا جمع دیکھا گیا۔

یہ آٹوفیجک ویسیکلز اکثر مریضوں کے دماغ میں ایمیلائڈ تختیوں کے قریبی علاقوں میں پائے جاتے ہیں اورروڈینٹ ماڈل [116]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ اے پلیکس [117] کی ظاہری شکل سے پہلے ہی ڈینڈرائٹس اور اے پی پی / پی ایس 1 ٹرانسجینک ماؤس نیوران کے سوما میں آٹوفاگوسومز کا جمع ہونا بھی دیکھا گیا تھا۔ مزید برآں، PS1M146L/APP751SLmouse ماڈل [118] کے ہپپوکیمپس میں نیورونل نقصان سے پہلے ناپختہ آٹوفیجک واسیکلز کا جمع دیکھا گیا۔

نیورونز میں آٹوفاگوسوم کا غیر معمولی جمع ہونا بتاتا ہے کہ عیب دار آٹوفیجک – لائسوسومل راستہ AD [117] میں A اور tau oligomers کے جمع ہونے میں معاون ہے۔ اے پی پی اور PSEN1 آٹوفاگوسومز میں لوکلائز ہوتے ہیں۔ اس طرح، ان آرگنیلز کا جمع A جنریشن میں اضافے سے وابستہ ہے، جو بدلے میں آٹوفاگوسم جھلیوں کو پریشان کرتا ہے [115]۔

اس کے نتیجے میں، AD دماغوں اور APP/PS1 ٹرانسجینک چوہوں میں بیان کردہ ناپختہ آٹوفاگوسومس ایک نسل کے لیے ایک اور ذریعہ بن سکتے ہیں۔ PSEN1-EOAD کے مریضوں کے دماغوں میں امائلائیڈ پیتھالوجی اور نیوروڈیجنریشن [119] سے وابستہ لیسوسومل خرابی ظاہر ہوتی ہے۔

یہ تجویز کیا گیا ہے کہ آٹوفاگوزوم جمع ہونے کا نتیجہ آٹوفاگوزوم-لائسوسوم فیوژن یا ناقص لائسوزوم ہاضمہ [120] کی خرابی کے نتیجے میں ہوسکتا ہے۔ مطالعات نے آٹوفجی آغاز میں تبدیلی ظاہر کی، خاص طور پر AD مریضوں اور ماؤس ماڈل کے پرانتستا میں بیکلن 1 کے اظہار میں کمی۔ . AD کے مریضوں میں کیسپیس 3 کی بڑھتی ہوئی سرگرمی بیکلن 1 [122] کے ضرورت سے زیادہ درار کی وضاحت کر سکتی ہے۔

انسانی اے پی پی کا اظہار کرنے والے AD کے ٹرانسجینک ماؤس ماڈل میں بیکلن 1 کی جینیاتی کمی نے اے کے جمع ہونے میں اضافہ کیا، جب کہ بیکلن 1 کی حد سے زیادہ کارکردگی نے A کی سطح کو نمایاں طور پر کم کیا [113]۔ بیکلن کے علاوہ، دیگر ATG پروٹین ایک عمر میں کم کر دیے گئے۔ منحصر طریقے سے، جس کے نتیجے میں A [123] جمع ہوتا ہے۔ اے ٹی جی 7، آٹوفجی کے ضابطے میں ایک اہم پروٹین، AD پیتھالوجی میں ملوث تھا۔

اے ٹی جی 7 کی سطح AD ماؤس ماڈل کے دماغی پرانتستا اور ہپپو کیمپس میں کم پائی گئی، لیکن AD کے مریضوں پر عارضی کورٹیسز میں کوئی تبدیلی نہیں پائی گئی [124]؛ اے ٹی جی 7 ناک ڈاؤن چوہوں نے ایک سراو کی نمائش کی جس کے ساتھ انٹرا سیلولر اے [125] میں اضافہ ہوتا ہے، جو مزید اے پیپٹائڈس کو ملٹی ویسکولر باڈیز تک پہنچانے میں اے ٹی جی 7 کے کردار کی حمایت کرتا ہے۔

AD [126] میں سلیکٹیو آٹوفجی کے ابتدائی مراحل سے سمجھوتہ کرتے ہوئے، ٹرپل ٹرانسجینک ماؤس ماڈل میں p62 کے اظہار کو کم کیا گیا تھا۔ تاہم، جینوم کے وسیع تجزیے سے پتہ چلا کہ AD میں آٹوفیجی کے مثبت ریگولیٹرز کے ٹرانسکرپشنی اپ ریگولیشن۔

آٹوفیجی کو چالو کرنے کے ساتھ مطابقت رکھتا ہے، اے ٹی جی پروٹین کی سطح کو بڑھانا اور آٹوفاگوسوم کی تشکیل کی اعلی شرح اور لیسوسومل بائیو جینیسس کو AD [127] کے ابتدائی مراحل میں دیکھا گیا تھا۔ یہ تنازعہ AD کے ابتدائی اور آخری مراحل میں تفریق آٹوفیجی ریگولیشن کی تجویز کرتا ہے، جسے مختلف ماڈلز میں میکانزم کا جائزہ لیتے وقت اور علاج کی حکمت عملیوں کی تلاش میں غور کیا جانا چاہیے۔

ڈسٹروفک نیورائٹس میں ناپختہ آٹوفاگوسوم کی موجودگی سے پتہ چلتا ہے کہ آٹوفجی سے متعلق ویسکلز کی ریٹروگریڈ ٹرانسپورٹ اور ان کی پختگی AD [128] میں خراب ہے۔ اس کی حمایت میں، لائسوزوم کو آٹوفاگوزوم کی ترسیل کی روک تھام اسی طرح کی مورفولوجی کے ساتھ نیورائٹس میں ان کے جمع ہونے کا باعث بنتی ہے، جیسا کہ AD [64] میں بیان کیا گیا ہے۔

ایک اولیگومر ڈائنین – اسنیپین کمپلیکس میں خلل ڈال سکتے ہیں، محوری ویسیکل ٹرانسپورٹ کو خراب کر سکتے ہیں، جو لائسوسومین AD [129] کو آٹوفاگوسومز کی خراب ترسیل میں معاون ثابت ہو سکتا ہے۔ تاؤ کا انحطاط، جو بنیادی طور پر محوروں میں واقع ہے اور کم پائے جانے والے انیوریٹس اور سوما، پروٹیزوم کے ذریعے یا میکروآوٹوفجی کے ذریعے ہوتا ہے، اس کی اولیگومرائزیشن حالت پر منحصر ہے۔

AD سے وابستہ تاؤ تبدیلیاں میکروآوٹوفجی کے ذریعے اس کے انحطاط کو آگے بڑھاتی ہیں جب پروٹیزوم ثالثی پروٹولیسس بیماری کے بڑھنے سے خراب ہو جاتا ہے [130]۔ مطابقت کے لحاظ سے، تاؤ کا انحطاط مختلف ٹکڑے پیدا کر سکتا ہے جو Hsc70 سے منسلک ہوتے ہیں جس کو LAMP-2CMA [131,132] کے ذریعے نشانہ بنایا جاتا ہے۔

پھر بھی، لیسوسومل جھلی میں ان ٹکڑوں کا جمع ہونا تاؤ کے جمع ہونے کا سبب بنتا ہے، جو لائسوسومل کی سالمیت میں خلل ڈالتا ہے اور CMA [132] کو روکتا ہے۔ آٹوفیجک – لائسوسومل پاتھ وے کی خرابی کے نتیجے میں تاؤ اولیگومر جمع ہوتے ہیں، جو بدلے میں اس وقت تنزلی کا شکار ہوتے ہیں جب میکروآوٹوفجی کو ریپامائسن [132,133] کے ساتھ آمادہ کیا جاتا ہے۔

مائیکرو ٹیوبولس کے استحکام کے ذریعے لائسوزوم کی طرف آٹوفاگوسوم کی پیچھے ہٹنے والی حرکت کے لیے تاؤ ضروری ہے، ایک ایسا کردار جس سے AD [134] میں سمجھوتہ کیا گیا تھا۔ تاؤ کی ہائپر فاسفوریلیشن اور اس کے اولیگومرائزیشن کے نتیجے میں مائکروٹوبول مشینری کی نقل مکانی ہوتی ہے اور اس کے نتیجے میں آٹوفاگوسوم حرکت اور پختگی کی خرابی ہوتی ہے، جو آٹوفجی کے dysfunction میں بھی حصہ ڈالتا ہے۔

آٹوفاگوسم نقل و حمل میں نقائص کے علاوہ، لیسوسومل فنکشن میں خرابی کو بھی AD میں بیان کیا گیا تھا۔ PSEN1 lysosomal فنکشن کا ایک ریگولیٹر ہے جو vacuolar-ATPase کے لیے ایک چیپرون کے طور پر کام کرتا ہے جو lysosomal lumen کو تیز کرتا ہے۔ PSEN1 میں اتپریورتنوں میں خرابی سے سوسومل تیزابیت اور آٹوفاگوزوم-لائسوسوم فیوژن، جس کے نتیجے میں A-loaded autophagosomes جمع ہوتے ہیں [135]۔

مزید برآں، یہ تجویز کیا گیا تھا کہ AD میں lysosomal proteolysis متاثر ہوتا ہے۔ A، LC3-II، اور ہر جگہ پروٹین کی اعلی سطحیں AD ٹرانسجینک ماؤس ماڈل [136] سے الگ تھلگ لائوسووم اور آٹوفاگوسم فریکشن دونوں میں موجود تھیں۔ اس سے مطابقت رکھتے ہوئے، صحت مند نیورانز میں سوسومل کیتھیپسن کو روک کر لائسوسومل پروٹولیسس میں خلل کے نتیجے میں AD کے مریضوں اور ٹرانسجینک ماؤس ماڈلز میں موجود لوگوں کی طرح کی شکل کے ساتھ آٹوفیجک ویسیکلز جمع ہوتے ہیں [64]۔

A lysosomal جھلی کی سالمیت پر بھی سمجھوتہ کرتا ہے، جس کے نتیجے میں کیتھیپسن کو سائٹوپلازم میں چھوڑتا ہے [137,138]۔ پری کلینیکل AD مریضوں کے خون سے الگ تھلگ exosomes میں cathepsin D کی موجودگی [139] ایک غیر موثر lysosomal فنکشن کے مفروضے کی تائید کرتی ہے۔

AD کے اوائل سے لے کر تازہ ترین دور تک نیوران میں آٹوفجی کے عمل کے تجزیے سے ابتدائی مراحل میں آٹوفیجی جینز کے بڑھتے ہوئے اظہار کو ظاہر کیا گیا لیکن تھیلیسو سومل کلیئرنس کی خرابی کے نتیجے میں بیماری کے بڑھنے کے ساتھ آٹولیسو سومل ڈھانچے کے جمع ہو گئے [141]۔ نیکوٹینامائڈ ایڈنائن ڈینیوکلیوٹائڈ (NAD+) پر منحصر پروٹین جو متعدد سیلولر راستوں کے ریگولیٹرز ہیں۔

ان میں سے، Sirt1 کا تعلق آٹوفجی ریگولیشن سے ہے۔ SIRT1 کی نچلی سطح نیچے کی طرف آٹوفجی پروٹینز (مثال کے طور پر، ATG5، ATG7، اور LC3) [142] کی ڈیسیٹیلیشن ثالثی ایکٹیویشن سے سمجھوتہ کرتی ہے، جو AD میں آٹوفجی کی خرابی میں بھی حصہ ڈال سکتی ہے۔ SIRT1 کی سطح AD دماغی مریضوں کے parietal cortex میں کم ہو جاتی ہے اور A اور tau tangles کے جمع ہونے کے ساتھ منسلک ہوتی ہے [143]۔

آٹوفجی کے مرکزی کوآرڈینیٹر ایم ٹی او آر کی ایکٹیویشن کو اے جمع [144] کے جواب میں AD میں بیان کیا گیا تھا۔ ایک ایم ٹی او آر کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے، جس کے نتیجے میں ہائیرٹاؤ اظہار اور GSK3 -ثالثی فاسفوریلیشن [145] بھی ہوتا ہے، جو mTORin تاؤ ثالثی روگجنن کے لیے کردار کی حمایت کرتا ہے۔ مزید برآں، ایم ٹی او آر سگنلنگ کے ذریعے فاسفو ٹاؤ کا اخراج AD کے مریضوں کے دماغوں میں دیکھا گیا [146]۔

PI3K/Akt/mTOR راستے کی بے ضابطگی کو AD روگجنن [147] میں بھی شامل کیا گیا ہے۔ PI3K کی نشوونما کے عوامل (مثال کے طور پر، انسولین نما نمو کا عنصر-1، IGF1) اکٹ کے فاسفوریلیشن کو فروغ دیتا ہے اور بالواسطہ طور پر ایکٹیویشن کو فروغ دیتا ہے۔ mTORC1، آٹوفجی کو فروغ دینا۔ AD میں، A PI3K/Akt/mTOR راستے کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور اسے روکتا ہے [148]، جس کے نتیجے میں GSK3 کو چالو کیا جاتا ہے اور تاؤ ہائپر فاسفوریلیشن میں اضافہ ہوتا ہے۔

مزید یہ کہ، ٹرانسکرپشن فیکٹر EB (TFEB)، lysosome biogenesis کا ماسٹر ریگولیٹر، mTORC1 کا ایک بہاو ہدف ہے۔ ایم ٹی او آر سی 1 کی سرگرمی میں کمی ٹی ایف ای بی کے ڈیفاسفوریلیشن اور نیوکلئس میں اس کی نقل مکانی کو آمادہ کرتی ہے تاکہ آٹوفجی اور لائسوسومل بائیو جینیسس سے متعلق جینوں کے اظہار کو چالو کیا جاسکے [149]۔

AD مریضوں کے دماغی نمونوں (ہپپوکیمپس) میں TFEB کی سطح میں کمی پائی گئی، خاص طور پر بیماری کے جدید مراحل میں TFEB کی جوہری سطح میں کمی [150]۔

مزید برآں، نیوکلئس میں TFEB ٹرانسلوکیشن کو presenilin-deficiency fibroblasts اور inducedpluripotent سٹیم سیل سے ماخوذ انسانی AD نیوران میں کم کیا گیا تھا، جس کے نتیجے میں CLEAR نیٹ ورک ایکٹیویشن میں کمی آئی [151]۔

تاہم، ایک ڈبل ٹرانسجینک APP/PS1 جانوروں کے ماڈل میں، 8-ماہ پرانے AD چوہوں کے ہپپوکیمپس میں کل اور جوہری TFEB کی بڑھتی ہوئی سطح کا پتہ چلا جس کے ساتھ اس کے بہاو والے اہداف میں اضافہ ہوا ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ TFEB لیزوسومل میں ملوث ہے۔ ثالثی AD ترقی [152]۔ PS1 مشروط ناک آؤٹ چوہوں اور 5xFAD چوہوں میں بھی TFEB ٹارگٹ جینز کی اپ گریجشن کی اطلاع دی گئی تھی [153]۔

TFEB نیٹ ورک کو چالو کرنا AD جانوروں کے ماڈلز میں خراب آٹوفجی کی تلافی کی کوشش کی عکاسی کر سکتا ہے۔ TFEB کا صحیح کردار بطور lysosomal فنکشن inAD pathogenesis کے ماسٹر ریگولیٹر کو پوری طرح سے سمجھنا بہت دور ہے اور مزید تفتیش کی ضرورت ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com