نیوروڈیجینریٹو ڈس آرڈرز میں GLP-1 اور اس سے وابستہ پیپٹائڈ ہارمونز کی حفاظتی خصوصیات حصہ 3

12|الزائمر کی بیماری اور پارکنسن کے امراض کے مریضوں میں کلینیکل ٹرائلز

چونکہ ٹائپ 2 ذیابیطس کے علاج کے لیے مارکیٹ میں کئی GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹس موجود ہیں، اس لیے الزائمر یا پارکنسنز کی بیماری کے مریضوں میں کلینک میں ان دوائیوں کی جانچ کرنا نسبتاً سیدھا ہے۔

ذیابیطس ist eine chronische Krankheit، die sich negativ auf unsere Gesundheit auswirkt. Viele Menschen Wissen jedoch nicht, dass Diabetes auch unser Gedächtnis beeinträchtigen kann. Untersuchungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig unter Symptomen von Gedächtnisverlust۔

Dies bedeutet jedoch nicht, dass Diabetes für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Im Gegenteil: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen، wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kann die Aufrechterhaltung eines guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen، den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch unsere Gehirnfunktion schützen، indem wir einen gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

Es ist wichtig, dass wir uns daran erinnern, dass wir, selbst wenn bei uns Diabetes diagnostiziert wird, unser Selbstvertrauen und unseren Lebensmut nicht verlieren sollten. Wir können immer noch Veränderungen vornehmen، um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu halten. Gehen wir also mit einer positiven Einstellung an Diabetes heran, übernehmen wir die Kontrolle über unsere Gesundheit und führen wir weiterhin ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben. ES ist ersichtlich، dass wir das Gedächtnis verbessern müssen، und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern، da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren köylenhöspieren gels und der Wachstumsfaktoren. Diese Substanzen sind für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig . Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern، wodurch sichergestellt werden kann، dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhärtaltäudeuserdauverdes werden

قلیل مدتی میموری کو بہتر بنانے کے لیے Know پر کلک کریں۔

طبی مطالعات کے حوصلہ افزا نتائج کی بنیاد پر، پارکنسنز کی بیماری یا الزائمر کی بیماری کے مریضوں میں ایکسینڈین-4، لیراگلوٹائڈ، لیراگلوٹائڈ، یا دیگر جی ایل پی-1 مائیمیٹکس کے نیورو پروٹیکٹو اثرات کی تحقیقات کے لیے کلینیکل ٹرائلز کیے گئے ہیں یا ان کی تحقیق کے راستے پر ہیں۔ .کلینیکل ٹرائلز کے پہلے نتائج یہ ظاہر کرتے ہیں کہ طبی نتائج کلینک میں ترجمہ ہوتے ہیں۔

13|پارکنسن کی بیماری

پارکنسن کی بیماری کے مریضوں میں ایک پائلٹ ٹرائل ٹیسٹنگ ایکسنڈن-4 (ایکسینیٹائڈ، بائٹا، بائیڈوریون) کیا گیا تھا۔ یہ کلینکل ٹرائل کیا گیا exenatide ایک اوپن لیبل ٹرائل میں 45 غیر ذیابیطس مریضوں میں۔

تشخیص کے بعد سے اوسطاً 10 سال کا وقت تھا، جس کا مطلب ہے کہ پارکنسن کی بیماری پہلے ہی بڑھ چکی تھی۔ Exendin-4 کا انتظام 12 ماہ تک کیا گیا تھا اور ٹرائل بند ہونے کے 2 ماہ بعد مریضوں کا دوبارہ ٹیسٹ کیا گیا تھا۔ منشیات سے علاج کرنے والے مریضوں نے موومنٹ ڈس آرڈر سوسائٹی (MDS) - UPDRS ٹیسٹ بیٹری کی موٹر ایکٹیویٹی پر 2.7 پوائنٹس کی بہتری دکھائی، جبکہ کنٹرول کے مریضوں میں 2.2 پوائنٹس کی کمی ہوئی۔

اس کے علاوہ، مریضوں کی تشخیص Mattis DRS-2 علمی ٹیسٹ بیٹری میں کی گئی، کیونکہ پارکنسنز کی بیماری کے آخری مرحلے کے مریضوں میں اکثر علمی خرابیاں بھی پیدا ہوتی ہیں۔ Theexendin-4 گروپ میں واضح بہتری تھی، جبکہ کنٹرول گروپ تیزی سے بگڑتا گیا (Aviles-Olmos et al.، 2013)۔ ٹرائل ختم ہونے کے بعد، 12 ماہ بعد مریضوں کو دوبارہ ضائع کیا گیا۔

ڈرگ گروپ نے 24 ماہ قبل ٹرائل کے آغاز سے لے کر اب تک موٹر اسکل ٹیسٹ یا علمی تشخیص میں کوئی خرابی نہیں کی تھی، جبکہ کنٹرول گروپ پارکنسنز کے مرض کے مریضوں کے لیے توقع کے مطابق مسلسل بگڑ رہا تھا۔ اس سے ظاہر ہوتا ہے کہ ایکسینڈین-4 اثر اتنا قلیل المدتی نہیں تھا جتنا کہ LDOPA کے علاج کے ساتھ ہے، لیکن بیماری کے بڑھنے کو روک دیا گیا، خاص طور پر غیر شعوری اقدامات (Aviles-Olmos et al.، 2014)۔

تاہم، پائلٹ اسٹڈی نے پلیسبو کنٹرول گروپ کو شامل نہیں کیا، جس سے نتائج کی صداقت پر سوالیہ نشان لگا۔ لہذا، ایک فالو اپ فیز II ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرول ٹرائل کیا گیا تھا۔ ان مریضوں میں پارکنسنز کی بیماری میں ترقی نہیں ہوئی تھی اور تشخیص کے بعد کی مدت تقریباً 6 سال تھی۔ MDS-UPDRS پارٹ 3 ٹیسٹ بیٹری میں، ڈرگ گروپ پلیسبو گروپ کے مقابلے میں 48 ہفتوں کے بعد بہتر ہوا۔

ٹرائل بند ہونے کے بارہ ہفتے بعد، مریضوں کا دوبارہ ٹیسٹ کیا گیا اور گروپوں کے درمیان فرق ابھی بھی شماریاتی لحاظ سے اہم تھا۔ نتائج نے پہلے پائلٹ مطالعہ کی تصدیق کی۔ اس نے ایکسینڈین-4 کے علاج کے ذریعے بیماری میں تبدیلی ظاہر کی، کیونکہ جب دوا جسم میں موجود نہیں تھی تب بھی بہتری نظر آ رہی تھی۔

سیریبرو اسپائنل فلوئڈ (CSF) کے نمونوں کے ٹیسٹوں نے یہ ظاہر کیا کہ دوا دماغ میں داخل ہو سکتی ہے اور جب لوگوں کا ٹرائل ختم ہونے کے بعد دوبارہ ٹیسٹ کیا گیا تو CSF میں کوئی دوا باقی نہیں رہی (Athauda et al., 2017)۔ عمل کے بنیادی میکانزم کی چھان بین کرنے کے لیے، خون کے پلازما سے exosomes کا تجزیہ کیا گیا۔ یہ exosomes دماغ سے نکلتے ہیں۔

exosomes کے مواد سے پتہ چلتا ہے کہ منشیات کے علاج نے نیوران میں انسولین سگنلنگ کو معمول بنایا، جیسا کہ طبی مطالعات سے پیش گوئی کی گئی ہے۔ فاسفوریلیٹڈ IRS-1، اکٹ، اور ایم ٹی او آر کی پیمائش کرکے انسولین ریسیپٹر-ایکٹیویٹڈ سیکنڈ میسنجر کیسکیڈ کی سطحوں کا تجزیہ کرتے وقت، یہ دکھایا گیا کہ انسولین کی غیر حساسیت کو دوائی سے بہت کم کیا گیا تھا (Athauda et al.، 2019)۔

یہ اس تصور کا ثبوت ہے کہ GLP-1 mimetics دماغ میں انسولین کے سگنلنگ کو معمول پر لا سکتے ہیں اور بیماری کے بڑھنے میں ترمیم کر سکتے ہیں۔ اس وقت کئی دیگر کلینیکل ٹرائلز جاری ہیں، جن میں دوائی سلیکسینیٹائڈ (کلینیکل ٹرائلز کی شناخت کنندہ NCT03439943)، liraglutide (NCT02956368)، liraglutide (Liraglutide) ، اور پارکنسنز کی بیماری کے مریضوں (NCT04154072) میں exendin-4 (NLY01) کا PEGylated ورژن۔

مزید کلینیکل ٹرائلز منصوبہ بندی میں ہیں۔ ایک پائلٹ اسٹڈی اور فیز II کے ٹرائل میں ایکسینڈین-4 کی جانچ کرنے والا گروپ ایک بڑے فیز II ٹرائل میں ٹیسٹ ایکسینڈین-4 کرے گا، جس میں 2 سال کے دوران 200 مریضوں کی جانچ کی جائے گی اور ماپا جانے والے بائیو مارکرز کی رینج کو بڑھایا جائے گا (NCT04232969)۔ کمپنی Peptron نے exendin-4 کے انتظام کے لیے ایک نیا فارمولیشن تیار کیا ہے اور ان کے پروڈکٹ (NCT04269642) کی جانچ کرتے ہوئے کلینیکل ٹرائل کا منصوبہ بنایا ہے۔

یہ ٹرائل 99 مریضوں کو بھرتی کرے گا اور 60 ہفتوں تک جاری رہے گا۔ پارکنسنز کی بیماری میں مختلف آزمائشوں کی رینج یہ ظاہر کرتی ہے کہ دماغ میں GLP-1 ریسیپٹر کو فعال کرنے کی حکمت عملی ایک مکمل تحقیق اور منشیات کی نشوونما کے شعبے میں تیار ہوئی ہے۔

14|الزائمر کی بیماری

لیراگلوٹائڈ کے اثرات کی جانچ کرنے والا ایک پائلٹ مطالعہ الزائمر کی بیماری کے مریضوں میں کیا گیا تھا۔ اس ڈبل بلائنڈ، بے ترتیب، پلیسبو کنٹرول ٹرائل میں میموری ٹیسٹ 18FDG-PET برین امیجنگ، اور PIB-PET امیجنگ شامل ہیں تاکہ amyloid تختی کے بوجھ کا اندازہ لگایا جا سکے (Egefjordet al.، 2012)۔

اس ٹرائل میں 38 مریضوں کی کم تعداد کا مطلب یہ تھا کہ ٹرائل کو کوگنیشن ٹیسٹس کے لیے کم طاقت دی گئی تھی، جس میں دوائی کا اثر ظاہر کرنے کے لیے شماریاتی طاقت تک پہنچنے کے لیے بہت زیادہ تعداد کی ضرورت ہوتی ہے۔

مزید برآں، منشیات کا علاج صرف 6 ماہ تک جاری رہا، جو کہ پلیسبو کنٹرول گروپ کے لیے کافی حد تک خراب ہو جاتا ہے تاکہ بیماری کے بڑھنے پر منشیات کا اثر ظاہر ہو سکے۔ تاہم، 18FDG-PET دماغی سکینوں میں منشیات کا واضح اثر تھا۔ جبکہ پلیسبو کنٹرول گروپ نے 18FDG-PET سرگرمی میں 20% تک کمی ظاہر کی، منشیات کے گروپ نے وقت کے ساتھ ساتھ ایک مستحکم 18FDG-PET سگنل دکھایا، کچھ دماغی خطوں کے ساتھ بھی۔ اعلی سگنل.

اس سے ظاہر ہوتا ہے کہ کارٹیکس میں گلوکوز کا استعمال اور نیورونل سرگرمی منشیات کے گروپ میں خراب نہیں ہوئی (Gejl et al.، 2016)۔ یہ نتیجہ وہی ہے جو ایک ایسی دوا سے توقع کرے گا جو دماغ میں انسولین سگنلنگ کو دوبارہ حساس بناتی ہے۔

ایک اور ڈبل بلائنڈ پلیسبو کنٹرولڈ پائلٹ اسٹڈی لیراگلوٹائڈ کی جانچ کرنے والے علمی طور پر کمزور مریضوں میں علاج کے 1 سال کے بعد ایف ایم آر آئی دماغی اسکینوں میں منشیات کا اثر ظاہر ہوا۔ دماغ کی سرگرمی اور دماغ کے مختلف فعال علاقوں کے درمیان تعلق کو پلیسبو سے علاج شدہ مضامین میں کم کیا گیا تھا، لیکن دوائیوں سے علاج کرنے والے مریضوں میں نہیں، یہ تجویز کرتا ہے کہ دوائی بیماری کے بڑھنے سے روکتی ہے (واٹسن ایٹ ال۔، 2019)۔

ایک پلیسبو کنٹرولڈ ڈبل بلائنڈ فیز II کا کلینیکل ٹرائل کیا گیا ہے، جس میں 1 سال کے لیے 200 سے زیادہ MCI/الزائمر کے مریضوں میں لیراگلوٹائڈ کی جانچ کی گئی ہے (ELAD مطالعہ)۔ اس نے ادراک پر اثرات کا تجزیہ کیا (ADAScog اور ADASexec ٹیسٹ)، 18FDG-PET سرگرمی، دماغ کے حجم کی تبدیلیوں جیسا کہ MRI دماغی اسکینوں سے ماپا جاتا ہے، دماغ سے نکلنے والے exosomes کے مواد اور خون کے پلازما (Femminella et al.، 2019) سے حاصل کردہ مائکرو آر این اے۔

پہلے نتائج 2020 میں CTAD کانفرنس میں شائع کیے گئے تھے۔ یہ پتہ چلا کہ liraglutide ADASexec ٹیسٹوں (P <.001) میں علمی خرابی کو کم کرتا ہے اور یہ کہ دماغی ٹیمپورلوب کی مقدار پلیسبو گروپ (P <.001) اور کل گرے مادے کارٹیکل کے مقابلے میں کم ہوتی ہے۔ حجم بہت کم سکڑ گیا، بھی (P=.002)، جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ منشیات سے اعصابی نقصان کم ہوا ہے۔

دیگر بائیو کیمیکل مارکر کے نتائج ابھی تک شائع نہیں ہوئے ہیں (Edisonet al., 2020)۔ نتیجہ الزائمر کی بیماری کے علاج کے لیے جی ایل پی-1میٹکس کے استعمال کے تصور کا ثبوت ہے اور یہ ظاہر کرتا ہے کہ لیراگلوٹائڈ دماغ میں نیورو پروٹیکٹو ہے اور بیماری کے بڑھنے کو کم کر سکتا ہے۔ الزائمر کے مریضوں میں ٹرائل کیا جائے گا، ان کے GLP-1 analogsemaglutide کو اس کی زبانی فارمولیشن (Rybelsus) میں ٹیسٹ کیا جائے گا، جو فی الحال ٹائپ 2 ذیابیطس کے علاج کے لیے مارکیٹ میں موجود ہے۔

اس مقدمے میں 3700 مریضوں کو بھرتی کیا جائے گا اور منشیات کا علاج 2 سال تک جاری رہے گا۔

15|گلوکوز پر منحصر انسولینوٹروپیک پولی پیپٹائڈ/گیسٹرک انہیبیٹری پولی پیپٹائڈ (جی آئی پی)

GIP GLP-1 کا 'سسٹر' انکریٹین ہارمون ہے اور ان کے جسمانی کردار بہت قریب سے جڑے ہوئے ہیں (شکل 1 دیکھیں) (Baggio & Drucker, 2007; Finan et al., 2016)۔ یہ ایک 42-امینو ایسڈ لانگ پیپٹائڈ ہارمون ہے جس کا اظہار خلیات کی ایک رینج میں ہوتا ہے، بشمول نیوران (Nyberget al.، 2007)۔ GIP ریسیپٹر گلوکاگن قسم کے خاندان کا سات جھلیوں پر پھیلا ہوا Gprotein-کپلڈ ریسیپٹر ہے جو چالو ہونے پر اے ایم پی کی سطح کو بڑھاتا ہے (Park et al.، 2013)۔

جی آئی پی ریسیپٹر ایکسپریشن بڑے نیورونز پر دیکھا گیا ہے جیسے پرانتستا اور ہپپوکیمپس میں پرامڈل نیوران، ڈینٹیٹ گائرس میں گرینول نیوران، سیریبیلم اور بیسل برینریاز میں پورکنجے خلیات (کپلان اینڈ وِگنا، 1994؛ نیبرگ ایٹ ال۔ ، 1993).16|GIP ینالاگز الزائمر کی بیماری کے حفاظتی غیرجانور ماڈلز ہیں ہم نے الزائمر کی بیماری کے APP/PS1 ماؤس ماڈل میں پروٹیز مزاحم طویل اداکاری کرنے والے GIP اینالاگس کا تجربہ کیا ہے۔ D-Ala2GIP 12-ماہ پرانے APP/PS1 چوہوں میں سیکھنے اور میموری کو محفوظ رکھتا ہے۔

Synapse کے نقصان کو کم کیا گیا تھا اور ہپپوکیمپس میں Synaptic پلاسٹکٹی کو الیکٹرو فزیالوجی اسٹڈیز میں محفوظ کیا گیا تھا، جب کہ نمکین علاج شدہ چوہوں نے Synapses کے وسیع نقصان اور synaptic plasticity کو خراب کیا تھا۔

امیلائڈ تختی کا بوجھ بھی GIP ینالاگ کے ذریعہ کم کیا گیا تھا۔ دماغ میں دائمی سوزش کے ردعمل میں مائکروگلیہ اور ایسٹروائٹس کی سرگرمی کو منشیات کے علاج سے کم کیا گیا تھا، جیسا کہ آکسیڈیٹیو تناؤ اور ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان (ڈفی اینڈ ہولشر، 2013؛ فیویر اینڈ ہولشر، 2013b)۔ 19-ماہ پرانے APP/PS1 چوہوں میں، D-Ala2GIP اب بھی APP/PS1 چوہوں میں اور جنگلی قسم کے کنٹرول والے جانوروں میں بھی Synaptic نقصان اور سوزش کو کم کرنے کے قابل تھا۔

مزید برآں، یہ دوا عمر رسیدہ اے پی پی/ پی ایس 1 اور جنگلی قسم کے چوہوں کے ہپپوکیمپس میں synaptic پلاسٹکٹی کو بڑھانے کے قابل ہے، یہ تجویز کرتی ہے کہ Synapses کے نقصان کو دوا کے ذریعے تبدیل کیا جا سکتا ہے (Faivre & Holscher، 2013a)۔ اس کے علاوہ، آکسیڈیٹیو تناؤ اور ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کو بھی کم کیا گیا تھا (ڈفی اینڈ ہولشر، 2013)۔

دماغ میں مقامی GIP کا براہ راست انفیوژن amyloid (Figueiredo et al. یہ اور دیگر نتائج یہ ظاہر کرتے ہیں کہ GIP ریسیپٹر ایگونسٹس میں GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹس جیسی حفاظتی خصوصیات ہیں اور دماغ میں GIP سگنلنگ کو بہتر بنانا الزائمر کی بیماری کے خلاف بھی حفاظتی ہو سکتا ہے (Ji, Xue, Li, et al., 2016)۔

17|پارکنسن کی بیماری کے جانوروں کے ماڈلز میں جی آئی پی اینالاگ کے شونیورو پروٹیکٹو اثرات

چونکہ GLP-1 اور GIP analogs نے الزائمر کے مرض کے ماڈلز میں اچھے اثرات دکھائے اور GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹس نے پارکنسنز کی بیماری میں بھی حفاظتی اثرات دکھائے، ہم نے پارکنسنز کی بیماری کے جانوروں کے ماڈلز میں طویل عرصے سے کام کرنے والے GIPanalogs کا تجربہ کیا۔

D-Ala2-GIP-gluPAL نے پارکنسنز کی بیماری کے MPTP ماؤس ماڈل میں اچھے نیورو پروٹیکٹو اثرات دکھائے۔ موٹر کوآرڈینیشن اور گرفت کی طاقت کو منشیات کے ذریعہ معمول بنایا گیا تھا، جیسا کہ SN میں ٹائروسین ہائیڈروکسیلیس ایکسپریشن انڈوپامائن نیوران تھا۔ Synapse نمبر بھی MPTP زہریلا سے محفوظ تھے۔ ایم پی ٹی پی کے علاج نے ایک دائمی سوزش کے ردعمل کو متحرک کیا مائکروگلیہ اور ایسٹروسائٹس اور دماغ میں سوزش کے حامی سائٹوکائنز کی سطح میں اضافہ۔

منشیات کے علاج نے سوزش کے ردعمل کو کم کیا اور SN میں CAMP/PKA/CREB سیکنڈ میسنجر سگنلنگ کو معمول بنایا، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ گروتھ فیکٹر سگنلنگ بحال ہو چکی ہے (لی، لیو، لی، اور ہولشر، 2016)۔ دائمی MPTP علاج کے بعد، پارکنسنز کی بیماری کا ایک ماڈل جسے زیادہ حقیقت پسندانہ سمجھا جاتا ہے، D-Ala2-GIP-glu-PAL، موٹر سرگرمی کو بہتر بنانے، ڈوپامائن نیوران کی حفاظت، اور اس کے علاوہ میں بڑھتی ہوئی -synuclein کی سطح کو کم کرنے کے قابل تھا۔ دماغ

MPTP علاج اس پروٹین کے بہت زیادہ اظہار کی طرف جاتا ہے۔ مزید برآں، منشیات کے علاج نے دماغ میں دائمی سوزش کے ردعمل کو کم کیا، آکسیڈیٹیو تناؤ اور لپڈ پیرو آکسیڈیشن کو کم کیا، اور BDNF (Li et al.، 2017) کی سطح میں اضافہ کیا۔ BDNF اعصابی عوارض کی ایک حد میں Synapses کی حفاظت کر سکتا ہے (ایلن ایٹ ال۔

دیگر تحقیقی گروپوں نے پارکنسنز کی بیماری کے اس ماؤس ماڈل میں D-Ala2-GIP کے بہت ملتے جلتے اثرات پائے۔ ایک بار پھر، موٹر سرگرمی اور ڈوپامائن نیوران MPTP زہریلا سے محفوظ تھے۔ منشیات کے اثر کو GIP ریسیپٹر جزوی مخالف (Pro3) GIP نے روک دیا تھا۔ D-Ala2GIP نے دماغ میں آکسیڈیٹیو تناؤ کی سطح کو بھی کم کیا۔

D-Ala2-GIP اس قابل تھا کہ سٹرائیٹم (ورما ایٹ ال۔ پارکنسنز کی بیماری کا ایک اور جانوروں کا ماڈل 6-OHDA گھاو چوہا ماڈل ہے۔ ایک اوسموٹک منی پمپ کے ذریعے GIP کے مسلسل انفیوژن نے 6-OHDAtoxicity کو کم کیا اور موٹر کی خرابیوں کو معمول کی سطح پر واپس لایا گیا (Yu et al., 2018)۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ GIP میں GLP-1 جیسی نیورو پروٹیکٹو خصوصیات ہیں اور یہ پارکنسنز کی بیماری کے نئے علاج تیار کرنے کے لیے ایک امید افزا تحقیقی شعبہ ہے (Ji, Xue, Li,et al., 2016; Verma et al., 2018; Zhang & ہولشر، 2020)۔

18|ناول ڈوئل جی ایل پی-1/جی آئی پی ریسیپٹوراگونسٹ جو خون دماغی رکاوٹ کو عبور کرسکتے ہیں

چونکہ GIP اور GLP-1 دونوں کے حفاظتی اثرات ہوتے ہیں اور سیل سگنلنگ کی سطح اور جسمانی سطحوں پر ایک ساتھ مل کر کام کرتے ہیں، نوول GLP-1، اور GIP ریسیپٹر ڈوئل ایگونسٹ ٹائپ 2 ذیابیطس کے علاج کے لیے تیار کیے گئے ہیں۔ mellitus (Finan et al.، 2013)۔ GIPand GLP-1 رسیپٹرز کا اظہار ایک ہی خلیات پر ہوتا ہے اور، جب چالو ہوتا ہے، تو وہ ریسیپٹر ڈائمرز بنا سکتے ہیں جو بہتر سیکنڈ میسنجر سگنلنگ دکھاتے ہیں یا یہاں تک کہ مختلف سیکنڈ میسنجر کیسکیڈز کو چالو کرتے ہیں (تصویر 1 دیکھیں) (Finan et al.، 2016؛ Wellman اور ابیزید، 2015)۔

ٹائپ 2 ذیابیطس والے جانوروں کے مطالعے میں خون میں گلوکوز کی سطح کو کنٹرول کرنے کے لیے GLP-1 analogs میں شامل کیے جانے پر GIP analogs کا ایک اضافی فائدہ دکھایا گیا ہے (Gault et al.، 2011)۔ ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں میں کلینیکل ٹرائلز میں کئی نوول ڈوئل ایگونسٹس کا تجربہ کیا گیا ہے اور کچھ سنگل GLP-1 ریسیپٹراگونسٹ کے مقابلے میں بہتر اثرات دکھاتے ہیں (فینان ایٹ ال۔، 2013؛ فریاس ایٹ ال۔، 2017، 2018)۔

ہم نے پہلے پانچ مختلف GLP-1/GIP ڈوئل ایگونسٹس کا تجربہ کیا ہے جنہیں ہم نے DA1–DA5 (Hölscher, 2018, 2020a) کا نام دیا ہے۔ DA1-JC (NNC0090-2746) ایڈوئل ایگونسٹ ہے جسے C16 فیٹی ایسڈ کے ساتھ ایسٹیلیٹ کیا گیا ہے تاکہ خون میں حیاتیاتی نصف زندگی کو بہتر بنایا جا سکے (Finan et al.، 2013; Frias et al., 2017 )۔

DA2 وہی پیپٹائڈ ہے جسے حیاتیاتی نصف زندگی کو بڑھانے کے لیے 40-kDa PEGylation کے ساتھ پی ای جیلیٹ کیا گیا ہے (فنان ایٹ ال۔، 2013)۔ DA3-CH بغیر کسی ترمیم کے ایک پیپٹائڈ ہے (Panagaki et al.، 2018)۔ اس کے علاوہ، ہم نے خون کے دماغ میں رکاوٹ (BBB) ​​کی رسائی (DA4-JC اور DA5-CH) (Hölscher, 2018, 2020a) کو بڑھانے کے لیے CPP ترمیم کے ساتھ دو ڈوئل ایگونسٹ پیپٹائڈس تیار کیے ہیں۔

19|سی این ایس کی بیماریوں کے علاج میں بی بی بی کی اہمیت

ان پیپٹائڈ دوائیوں کے نیورو پروٹیکٹو اثرات براہ راست ان کی بی بی بی کو عبور کرنے کی صلاحیت کے ساتھ منسلک ہوتے ہیں۔ ان ادویات کی نیورو پروٹیکٹو سرگرمی کی بنیاد یہ ہے کہ وہ CNS کے نیوران اور گلیا پر GLP-1 اور GIP ریسیپٹرز کو چالو کرتی ہیں۔ ہم نے چوہوں میں فلوروسینٹ لیبل والے پیپٹائڈس کا استعمال کرکے بی بی بی کو عبور کرنے کی ان دوائیوں کی صلاحیت کا تجربہ کیا۔

پانچوں ڈوئل ایگونسٹس کا موازنہ کرتے وقت، DA4-JC اور DA5-CH سب سے زیادہ مؤثر تھے، اس کے بعد DA3-CH، DA1-JC، اور DA2، PEGylated ورژن ، شاید ہی بی بی بی کو بالکل عبور کیا۔ لپیٹیڈ پیپٹائڈس جیسے لیراگلوٹائیڈ اور DA1-JC نے کم دخول دکھایا، جب کہ exendin-4 نے بہتر BBB دخول دکھایا جو DA3-CH کی سطح پر تھا، غیر ترمیم شدہ ڈویلاگونسٹ پیپٹائڈ (Li et al., 2020؛ Zhang et al., 2020)۔

125I ریڈیو لیبل والے پیپٹائڈس کے حالیہ مطالعے نے ان نتائج کی تصدیق کی اور یہ ظاہر کیا کہ لیراگلوٹائیڈ، لیراگلوٹائڈ، اور DA{{1}JC نے پی ای جیلیٹڈ DA2 پیپٹائڈ کی طرح صرف محدود مقدار میں بی بی بی کو عبور کیا۔ DA3-CH نے بہتر BBB دخول دکھایا، لیکن DA4-JC نے پولی-لائس ترمیم کے ساتھ BBB کو اعلیٰ ترین سطح پر عبور کر لیا (سلامیہ وغیرہ، 2020)۔

ایم پی ٹی پی کے اثرات سے چوہوں کی حفاظت کے لیے دوائیوں کی قابلیت براہ راست ان کی بی بی بی کو عبور کرنے کی صلاحیت سے منسلک تھی۔ براہ راست مقابلے میں، DA4-JCand DA5-CH، DA3-CH اور DA1-JC سے برتر تھے، جو لیراگلوٹائڈ (Feng et al.،) سے برتر تھے۔ 2018؛ Zhanget al., 2020) بدقسمتی سے، BBB کی دخول کا اندازہ لگانے کے لیے کچھ مطالعات انسانوں میں CSF میں ایسی دوائیوں کی سطح کی پیمائش کرتے ہیں۔

Bydureon (exendin-4) کے فیز II ٹرائل میں، CSF تجزیہ سے پتہ چلتا ہے کہ دوا دماغ میں آسانی سے داخل ہو جاتی ہے (Athauda et al., 2017)، چوہا کے مطالعے کی تصدیق کرتی ہے۔ CSF کے ذیابیطس کے مریضوں میں لیراگلوٹائڈ کی سطح کی پیمائش کرنے والے ایک مطالعہ میں، صرف کم سطحیں پائی گئیں، جو چوہا کے مطالعے میں پائے جانے والے نتائج سے میل کھاتی ہیں (Christensen et al.، 2015)۔ پیپٹائڈ ڈرگ کتنی مقدار میں بی بی بی کو عبور کر سکتی ہیں اس کے پختہ بیانات دینے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہوگی۔

For more information:1950477648nn@gmail.com