میٹابولزم اور میٹابولک سوزش کلیدی عمل ہیں جو دونوں پر اثر انداز ہوتے ہیں اور عمر بڑھنے سے متاثر ہوتے ہیں۔

مزید معلومات کے لیے براہ کرم oscar.xiao@wecistanche.com سے رابطہ کریں۔

میٹابولزم اور مدافعتی یادداشت کا باہمی تعامل

میٹابولزم اور میٹابولک سوزش کلیدی عمل ہیں جو عمر بڑھنے سے متاثر اور متاثر ہوتے ہیں۔ میٹابولک امراض جیسے ٹائپ 2 ذیابیطس میلیتس، قلبی امراض، اور موٹاپا بھی عمر سے متعلقہ بیماریاں سمجھے جاتے ہیں۔ یہ حالات دائمی سوزش کے ساتھ ہوتے ہیں، جسے میٹا فلیمیشن کہا جاتا ہے، جو غذائی اجزاء کی زیادتی سے چلتا ہے۔ اگرچہ محرکات مختلف ہو سکتے ہیں، لیکن میٹا فلیمیشن اور سوزش کے بنیادی میکانزم بالکل ملتے جلتے ہیں۔

Mitochondrial dysfunction، حواس باختہ خلیوں اور سیلولر ملبے کا جمع ہونا، اور inflammasome جیسے فطری مدافعتی ردعمل کی ہائپر ایکٹیویشن، دونوں عملوں میں حصہ ڈالتے ہیں [120]۔ لہذا، سیلولر عمر بڑھنے، میٹابولزم، اور تاریخی عمر میں سوزش اور عمر سے متعلق میٹابولک بیماریوں کے درمیان تعامل کو سمجھنا بہت ضروری ہے تاکہ ان کو واپس لایا جا سکے۔

ٹی سیل میٹابولزم

پرسکون ٹی خلیات بنیادی طور پر کیٹابولک عمل کا استعمال کرتے ہیں، جبکہ فعال خلیے پروٹین کی پیداوار اور پھیلاؤ کو سہارا دینے کے لیے انابولک عمل پر انحصار کرتے ہیں۔ خلیوں کو ایک اہم سیرین/تھریونائن کناز کو چالو کرنے کی ضرورت ہوتی ہے، ریپامائسن (ایم ٹی او آر) کا ممالیہ ہدف، انابولک راستے [121] کو آمادہ کرنے کے لیے۔ ترقی اور پھیلاؤ کو چلانے کے دوران، ایم ٹی او آر گلوکوز کی نقل و حمل اور گلائکولائسز کو بھی اپ گریڈ کرتا ہے۔cistanche tubulosa dosage redditGlycolysis توانائی پیدا کرنے کے اہم راستوں میں سے ایک ہے۔ اگرچہ یہ توانائی کے لحاظ سے موثر نہیں ہے —— ایک گلوکوز مالیکیول سے صرف 2 اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ (ATP) مالیکیول پیدا کیے جا سکتے ہیں — یہ بہت تیزی سے توانائی پیدا کرتا ہے، جو فعال اور پھیلنے والے T خلیات کے لیے مفید ہے[122]۔ گلوکوز کی پروسیسنگ سے ATP پیدا ہوتا ہے، NADH، اور pyruvate. پائروویٹ کو پھر لییکٹیٹ میں تبدیل کیا جاتا ہے اور گلائکولیسس کی صورت میں لیکٹک ایسڈ کے طور پر برآمد کیا جاتا ہے یا بصورت دیگر آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن (OXPHOS) کے لیے مائٹوکونڈریا میں منتقل کیا جاتا ہے۔

مزید جاننے کے لیے براہ کرم یہاں کلک کریں۔

OXPHOS ایک بہت زیادہ موثر بایو انرجیٹک راستہ ہے، جو ہر گلوکوز مالیکیول [123] سے 36 ATP مالیکیول پیدا کرتا ہے۔ اس صورت میں، پائروویٹ acetyl-CoA میں تبدیل ہوتا ہے اور ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل (TCA سائیکل) میں داخل ہوتا ہے، جو الیکٹران کے عطیہ دہندگان NADH اور FADH2 کے ذریعے الیکٹران ٹرانسپورٹ چین (TCA) کے ساتھ جوڑا جاتا ہے۔ TCA سائیکل کو امینو ایسڈز اور فیٹی ایسڈز کے آکسیکرن سے بھرا جا سکتا ہے۔ فیٹی ایسڈ آکسیڈیشن (FAO) بنیادی طور پر کم توانائی کی طلب والے خلیات استعمال کرتے ہیں اور CD8 میموری اور CD4 پلس Treg کی نشوونما میں اہم کردار ادا کرتے ہیں [124]۔ فعال T خلیات اپنے گلوٹامین کی مقدار کو بڑھاتے ہیں اور کیٹوگلوٹریٹ حاصل کرنے کے لیے گلوٹامینولیسس انجام دیتے ہیں، جو TCA سائیکل میں داخل ہوتا ہے۔

مزید برآں، TCA سائیکل میٹابولائٹس توانائی کی پیداوار کے علاوہ دیگر طریقوں سے مدافعتی افعال کو منظم کر سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، acetyl-CoA ہسٹون ایسٹیلیشن [125] کے لیے کلیدی کوفیکٹر کے طور پر کام کرتا ہے۔ فعال T خلیات میں، ہسٹون ایسٹیلیشن [126] کے ذریعے IFNy کی پیداوار کے لیے ایسٹیل-CoA کی ضرورت ہوتی ہے۔ Acetyl-CoA مائٹوکونڈریل پروٹینز کے ایسٹیلیشن میں بھی حصہ ڈالتا ہے[127]، جس کے فطری اور انکولی مدافعتی خلیوں [128] دونوں کے لیے وسیع فعال نتائج ہوتے ہیں۔

پرسکون بولی T خلیات OXPHOS [129] کے ساتھ اپنی توانائی کی ضروریات کو پورا کرتے ہیں۔cistanche แอมเวย์IL-7 اور TCR سگنلنگ ان کے میٹابولک ریگولیشن اور بقا کے لیے ضروری ہیں [130, 131]۔ جب ٹی خلیات چالو ہوتے ہیں، تو اثر کرنے والے افعال اور بایوماس کی پیداوار کے لیے توانائی کی فوری ضرورت ہوتی ہے۔ خلیے گلوکوز ٹرانسپورٹر 1(GLUT1) جیسے ٹرانسپورٹرز کو اپ گریڈ کرتے ہیں اور ایروبک گلائکولائسز میں مشغول ہوتے ہیں، راستے کے ذریعے سائٹوکائن کی پیداوار کو فروغ دیتے ہیں، جیسے فاسفینوسائٹائڈ 3-کناز (PI3K)-AKT-mTOR محور اور mitogen-activated protein kinase (MAPK) سگنلنگ[132]۔ اثر کرنے والے افعال کے لیے گلائکولیٹک سوئچ کی ضرورت ہوتی ہے، مثلاً IFNy کی پیداوار لیکن افزائش کے لیے ضروری نہیں[133]۔ OXPHOS کو پھیلاؤ اور بقا کے مقاصد کے لیے بھی استعمال کیا جا سکتا ہے۔ اگرچہ فعال شدہ T خلیات فعال طور پر گلائکولائسز پر انحصار کرتے ہیں، OXPHOS یقینی طور پر قابل قبول نہیں ہے: جب OXPHOS کو oligomycin سے روکا جاتا ہے، T سیل ایکٹیویشن اور پھیلاؤ کو روک دیا جاتا ہے [133]۔

اگرچہ وہ آرام کی حالت میں OXPHOS اور FAO پر انحصار کرتے ہیں، لیکن میموری T خلیات کو اینٹیجن کے تصادم پر فوری اور مؤثر طریقے سے جواب دینے کی ضرورت ہوتی ہے۔ لہذا، وہ بولی T خلیات [134] کے مقابلے میں تیزی سے گلائکولیسس میں منتقل ہو سکتے ہیں۔ زیادہ سے زیادہ مائٹوکونڈریل ماس اور ایک مضبوط مائٹوکونڈریل اسپیئر سانس کی صلاحیت کو اس بایو اینرجیٹک فائدہ سے منسلک کیا گیا ہے [135، 136]۔ مزید برآں، میموری ٹی خلیوں کی نشوونما اور کام کے لیے مائٹوکونڈریل فیوژن ضروری ہے [137]۔

ٹی سیل میٹابولزم پر عمر بڑھنے کا اثر

پی 38 ایم اے پی کے کی سرگرمی میں اضافہ سینسنٹ ٹی سیلز کی خصوصیات میں سے ایک ہے۔ p38 کو روکنا ایم ٹی او آر سے آزاد طریقے سے ٹیلومیرز کی سرگرمی، پھیلاؤ، آٹوفیجی، اور مائٹوکونڈریل فٹنس کو بہتر بناتا ہے[17]۔ ایم اے پی کے کی روک تھام انفلوئنزا ویکسین والے پرانے چوہوں میں ٹی سیل اور اینٹی باڈی ردعمل کو بھی بڑھاتی ہے[138]۔

PI3K میں فائن آف فنکشن اتپریورتنوں والے مریضوں نے بولی ٹی سیلز کو ختم کردیا ہے لیکن بوڑھوں کی طرح سینس سینٹ انفیکٹر سیلز کا جمع ہونا [139]۔ ریپامائسن ٹریٹمنٹ کے ساتھ ایم ٹی او آر کی سرگرمی کو روکنا ان مریضوں میں سینسنٹ فینوٹائپ کو جزوی طور پر بحال کرتا ہے۔ لہذا، اوور ایکٹو PI3K/AKT/mTOR سگنلنگ کو T سیل سنسنی کے ڈرائیوروں میں سے ایک کے طور پر تجویز کیا جاتا ہے۔

بوڑھے بولی T خلیات میں مائٹوکونڈریل ماس زیادہ ہوتا ہے، لیکن دلچسپ بات یہ ہے کہ مائٹوکونڈریل سانس کی صلاحیت کم ہوتی ہے، ممکنہ طور پر سانس کی زنجیر کے جینز کی نقلی کمی کی وجہ سے [140]۔ مزید برآں، ون کاربن میٹابولزم کے انزائمز بوڑھے بولی ٹی سیلز میں کم ہوتے ہیں، اور فارمیٹ اور گلائسین، ون کاربن میٹابولزم میٹابولائٹس، سیل کی بقا اور ایکٹیویشن کو بہتر بناتے ہیں [14]۔

ٹی سیل میموری کی تخلیق کے لیے آٹوفجی اہم ہے، اور اسپرمائیڈائن کے ذریعے آٹوفیجی کو شامل کرنے سے بوڑھے چوہوں میں انفلوئنزا ویکسینیشن کے خلاف CD8 پلس T سیل ردعمل بہتر ہوتا ہے [142]۔ بوڑھوں کے CD4 پلس میموری ٹی سیلز اپ ریگولیٹڈ آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن، ری ایکٹیو آکسیجن اسپیسز (ROS) کی پیداوار، اور فیٹی ایسڈ آکسیڈیشن [143] کو ظاہر کرتے ہیں۔bioflavonoidsچھوٹے خلیوں کے مقابلے میں ان میں Sirtuin 1 (SIRT1)، ایک NAD پر منحصر ڈیسیٹیلیز کا اظہار بھی زیادہ ہے۔ SIRT1 اور AMPK، دو اہم غذائیت کو محسوس کرنے والے مالیکیولز اور mTOR کے منفی ریگولیٹرز، مثبت طور پر ایک دوسرے پر اثر انداز ہوتے ہیں [144]۔ CD4 پلس میموری سیلز کے برعکس، عمر سے وابستہ اصطلاحی طور پر مختلف میموری CD8 پلس CD28-T خلیات ہوتے ہیں۔ اعلی گلائکولیٹک صلاحیت، جو ان کے گھٹے ہوئے SIRTI اظہار سے منسلک ہے [145]۔

CD8 پلس TEMRA خلیات میں گلائکولائسز اور گلوٹامینولیسس سے متعلق جینز کا زیادہ اظہار ہوتا ہے اور بولی اور EM خلیوں کے مقابلے میں ایک بڑا ATP پول ہوتا ہے[146]۔ TEMRA خلیات میں upregulated glycolytic ٹرانسکرپشن کے باوجود، basal glycolysis کی سطح بولی اور EM خلیوں کی طرح ہے۔ EM خلیات کی طرح، TEMRA خلیات ایکٹیویشن کے بعد glycolysis اور OXPHOS کو تیزی سے بڑھا سکتے ہیں [146]۔ فنکشن کے لحاظ سے، TEMRA خلیات اپنی سنسنی حالت اور خراب مائٹوکونڈریل فنکشن [17, 36] کے باوجود سائٹوٹوکسٹی اور سائٹوکائن کی پیداوار کے قابل ہیں۔

طویل مدتی CMV انفیکشن، جو مدافعتی نظام کو فروغ دینے کے لیے جانا جاتا ہے، T خلیات کے سیلولر میٹابولزم کو بھی تبدیل کرتا ہے، گلوکوز کی مقدار میں اضافہ، گلائکولائسز کو فروغ دیتا ہے، لپڈ رافٹس کی تشکیل نو، اور کولیسٹرول میٹابولزم کو پریشان کرتا ہے [147، 148]۔ انفیکشن لبلبے کے خلیوں میں خلل ڈالتا ہے اور بوڑھوں میں ٹائپ 2 ذیابیطس کا خطرہ بڑھاتا ہے [149]۔

بی سیل میٹابولزم

میٹابولک راستے جو T خلیوں کو منظم کرتے ہیں وہ B سیل کے کام کے لیے بھی ضروری ہیں، حالانکہ B سیل میٹابولزم پر زیادہ تحقیق نہیں ہوئی ہے۔ جب BCR اور T سیل کی مدد سے اینٹیجن کی شناخت پر B سیل کو چالو کیا جاتا ہے، تو یہ PI3K/AKT/mTOR سگنلنگ کو چالو کرتا ہے [150]۔ چالو ٹی خلیوں کی طرح، متحرک بی خلیوں کو بایڈماس کو بڑھانے اور پھیلنے کے لیے تیز رفتار توانائی کی پیداوار کی ضرورت ہوتی ہے۔ نتیجے کے طور پر، آکسیجن کی کھپت، OXPHOS، اور mitochondrial remodeling [151] کے ساتھ ساتھ گلوکوز اور گلوٹامین کی مقدار میں اضافہ ہوتا ہے۔ TCA سائیکل کے OXPHOS اور گلوٹامائن فیولنگ کو B سیل کی نشوونما اور فنکشن کے لیے اہم بائیو انرجیٹک راستے کے طور پر تجویز کیا گیا ہے، جبکہ گلوکوز ڈسپنس ایبل تھا [152]۔

ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ متحرک بی خلیوں میں زیادہ مائٹوکونڈریا ہوتا ہے لیکن مائٹوکونڈریل ڈی این اے کی اتنی ہی مقدار ہوتی ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ مائٹوکونڈریل نقل کے بجائے، ایک سے زیادہ نیوکلیوئڈز کے ساتھ بولی بی سیل مائٹوکونڈریا کا فیوژن ایکٹیویشن پر ہوتا ہے [152]۔ ایک اور مطالعہ نے تجویز کیا کہ مائٹوکونڈریل ریموڈلنگ اور آر او ایس کی سطح متحرک بی خلیوں کی قسمت کا تعین کرتی ہے۔ ایکٹیویشن کے بعد بڑھے ہوئے مائٹوکونڈریل ماس اور اعلی ROS کی سطح والے خلیے کلاس سوئچ ری کمبینیشن کے لیے مقدر ہوتے ہیں، جب کہ مائٹوکونڈریل ماس میں کمی والے خلیے پلازما سیل کی تفریق سے گزرتے ہیں[153]۔

GCs میں متحرک B خلیوں کی توانائی کی ضروریات اکثر بدل جاتی ہیں [154]۔کتنا cistanche لینا ہے؟ہائپوکسک لائٹ زون میں، خلیے کم آکسیجن استعمال کرتے ہیں اور زیادہ گلائکولیٹک ہوتے ہیں۔ یہاں گلائکولائسز کے ضابطے کے لیے mTORC1 ضروری نہیں ہے، لیکن یہ c-Myc کے ساتھ مل کر خلیات کے مثبت انتخاب اور تاریک زون میں منتقلی کے لیے اہم ہے۔ پھیلاؤ اور سومیٹک ہائپرمیوٹیشن [155,156] کے لئے۔

Cistanche بڑھاپے کو روک سکتا ہے۔

GC کی پختگی پر، جب ایک خلیہ میموری B خلیات میں فرق کرتا ہے، تو میٹابولک حالت غالب OXPHOS کے ساتھ زیادہ پرسکون ہوجاتی ہے۔ تاہم، mTORC1 اور glycolysis کا تیزی سے دوبارہ فعال ہونا بعد میں اینٹی باڈی پیدا کرنے والے پلازما بلاسٹس میں تفریق کے لیے ممکن ہے[157]۔ مزید برآں، میموری B خلیات میں اعلیٰ بیسل آٹوفیجی ہوتی ہے، جو ان کی بقا کے لیے ضروری ہے جب تک کہ اینٹیجن کا سامنا نہ ہو [158,159]۔

GCs طویل عرصے تک چلنے والے پلازما خلیوں کو بھی آؤٹ پٹ کرتے ہیں، جو فی سیکنڈ ہزاروں اینٹی باڈیز پیدا کر سکتے ہیں۔ یہ، قدرتی طور پر، انتہائی توانائی کی طلب ہے۔ mTORC1 پلازما سیل کی پیداوار اور اینٹی باڈی کی ترکیب کے لیے ضروری ہے [160]۔ پلازما خلیوں میں گلوکوز کی مقدار زیادہ ہوتی ہے، لیکن زیادہ تر گلوکوز پروٹین گلائکوسیلیشن کے لیے استعمال ہوتا ہے [161]۔ پھر بھی، جب گلوکوز ٹرانسپورٹر Glute کو حذف کر دیا گیا تو پلازما خلیات کی بقا اور اینٹی باڈی کی پیداوار خراب ہو گئی [162]۔ نیز، پائروویٹ کی مائٹوکونڈریل درآمد، جو گلائکولیسس کے ذریعے فراہم کی جاتی ہے، پلازما خلیوں کی طویل مدتی دیکھ بھال کے لیے اہم ہے [161]۔

آخر میں، ٹشو میں رہنے والے B1 B خلیے گلائکولائسز اور OXPHOS میں دوسرے B خلیات، کلاسیکی اینٹی باڈی پروڈیوسنگ، اور میموری B سیلز کے مقابلے زیادہ فعال ہیں۔ اس کے علاوہ، آٹوفجی مائٹوکونڈریل فنکشن اور B1 خلیوں کی خود تجدید کے لیے اہم ہے [163]۔

بی سیل میٹابولزم پر عمر بڑھنے کا اثر

بی سیل میٹابولزم کو کس طرح منظم کیا جاتا ہے اور حیاتیات کی عمر کے طور پر کام پر اثر انداز ہوتا ہے اس کے بارے میں کم ادب موجود ہے۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ عمر رسیدہ افراد کے اینٹی باڈی سیکریٹ کرنے والے B خلیات میں SIRTI کا اظہار کم ہوتا ہے، اور SIRT1 کی اعلی سطح متعدد انفلوئنزا وائرس کے تناؤ [164] کے خلاف بہتر اینٹی باڈی ردعمل سے وابستہ تھی۔ اس کے علاوہ، بوڑھوں کے سادہ اور فعال بی خلیات میں گلائکولیٹک صلاحیت قدرے کم ہوتی ہے اور OXPHOS میں زیادہ نمایاں کمی ہوتی ہے۔ چوہوں میں، عمر رسیدہ B خلیات میں ان کے نوجوان ہم منصبوں کی طرح گلائکولائسز اور OXPHOS کی شرحیں ہوتی ہیں لیکن محرک ہونے پر OXPHOS کو مزید بڑھا نہیں سکتے تھے[165۔ ] تاہم، خلیات اپنی توانائی کی ضرورت کو پورا کرنے کے لیے گلائکولیسس کو اپ گریڈ کرنے کے قابل تھے۔

لیپٹین، ایک سوزش کا حامی ہارمون جو اڈیپوسائٹس کے ذریعے خارج ہوتا ہے، موٹے افراد کی گردش میں زیادہ ہوتا ہے [166]۔ غیر موٹے لوگوں میں، لیپٹین کی تعداد بزرگوں میں بہت زیادہ بڑھ جاتی ہے [167]۔ سیرم میں لیپٹین کی کثرت بھی کمزوری کے ساتھ مثبت طور پر منسلک ہے[168]۔ لیپٹین کے سامنے آنے کے بعد، نوجوان دبلے پتلے افراد کے بی خلیے نقلی پروفائل اور اینٹی باڈی سراو کے حوالے سے بوڑھے دبلے پتلے اور موٹے موٹے افراد کے بی خلیات کی طرح کی نمائش کرتے ہیں[167]۔ لیپٹین وٹرو میں بی خلیوں سے انفلوئنزا کے لیے مخصوص اینٹی باڈی کی پیداوار کو بھی کم کرتا ہے۔ موٹاپا ویکسینیشن کے لیے بی سیل کے ردعمل کو خراب کرنے کے لیے جانا جاتا ہے، اور مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ لیپٹین اس کے لیے جزوی طور پر ذمہ دار ہو سکتا ہے [169]۔

مزید برآں، اینٹی باڈیز کی پوسٹ ٹرانسکرپشنی گلائکوسیلیشن ان کے کام کو موڈیول کرتی ہے، اور تبدیل شدہ گلائکوسیلیشن پیٹرن کو بڑھاپے سے جوڑا گیا ہے [170,171]۔ 4-Galactosyltransferase سرگرمی عمر کے ساتھ بڑھتی ہے [172]، جس کے فعال نتائج ہوں گے، حالانکہ ابھی تک اس کی تلاش نہیں کی گئی ہے۔

تربیت یافتہ استثنیٰ میں میٹابولزم

میٹابولک ری پروگرامنگ ایک کلیدی میکانزم میں سے ایک ہے جو تربیت یافتہ استثنیٰ (جسے پیدائشی مدافعتی میموری بھی کہا جاتا ہے) کے ساتھ ساتھ کرومیٹن کو دوبارہ تیار کرنا ہے۔ درحقیقت، میٹابولک تبدیلیاں ایپی جینیٹک تبدیلیاں لا سکتی ہیں کیونکہ بعض میٹابولائٹس، جیسے، ایسٹیل-کو اے، ایپی جینیٹک انزائمز کو منظم کر سکتے ہیں[173]۔ فومریٹ ٹی سی اے میٹابولائٹس کی ایک مثال ہے جو ایپی جینیٹک تبدیلیاں چلاتی ہے۔ یہ اپنے طور پر تربیت یافتہ قوت مدافعت پیدا کر سکتا ہے، اور اس عمل کے دوران اس کا جمع ہونا IL-6 اور TNF [104] کے پروموٹرز میں ہسٹون 3 لائسین 4 کے ٹرائیمیتھیلیشن کو آمادہ کرتا ہے۔ یہ lysine کے مخصوص ہسٹون demethylase KDM5 کی سرگرمی کو روکنے والے فومریٹ کی وجہ سے ہے۔

AKT/mTOR/HIFl پاتھ وے -glucan-trained monocytes[174] میں ایروبک گلائکولیسس کو دلانے کے لیے سب سے اہم راستہ ہے۔ -گلوکان کی حوصلہ افزائی سے تربیت یافتہ استثنیٰ کے برعکس، BCG نہ صرف گلائکولائسز بلکہ OXPHOS [175] کو بھی اپ گریڈ کرتا ہے۔ گلوٹامنولیسس اور کولیسٹرول کی ترکیب دوسرے اہم میٹابولک راستے ہیں۔ ان راستوں میں خلل ڈالنا ان عملوں کو وٹرو اور vivo میں روکتا ہے۔ BCG گلوٹامینولیسس کو بھی آمادہ کرتا ہے، اور تربیت یافتہ ردعمل [175] کے لیے گلوٹامین کی دستیابی اہم ہے۔

کولیسٹرول کی ترکیب خود تربیت یافتہ استثنیٰ کے لیے ضروری نہیں ہے بلکہ انٹرمیڈیٹ میولوونیٹ کا جمع ہونا ضروری ہے۔ mevalonate نسل کو مسدود کرنا تربیت یافتہ استثنیٰ کو روکتا ہے، جبکہ mevalonate اکیلے ہی انسولین نما گروتھ فیکٹر 1 (IGF1) ریسیپٹر اور mTOR [176] کو چالو کرنے کے ذریعے مونوسائٹس میں تربیت یافتہ قوت مدافعت پیدا کر سکتا ہے۔cistanche کیا ہے؟مزید برآں، گلائکولیسس اور میولوونیٹ پاتھ ویز میں تبدیلیاں نہ صرف مونوسائٹس میں بلکہ HSPCs میں بھی دیکھی جاتی ہیں[108]۔

oxLDL، پیدائشی مدافعتی یادداشت کا ایک غیر مائیکروبیل انڈیسر، گلائکولیسس اور آکسیجن کی کھپت دونوں کو بڑھاتا ہے، اور گلوکوز کی زیادہ دستیابی تربیت یافتہ مدافعتی ردعمل کو مزید بڑھاتی ہے[103]۔ اسی طرح، catecholamine کی حوصلہ افزائی تربیت یافتہ استثنی کے ساتھ glycolysis اور آکسیجن کی کھپت میں اضافہ ہوتا ہے۔ قابل غور بات یہ ہے کہ مخصوص میٹابولک ری وائرنگ مختلف قوت مدافعت کی یادداشت کے لیے مختلف ہو سکتی ہے۔ مثال کے طور پر، ایلڈوسٹیرون کے ساتھ محرک کا تعلق بلند گلائیکولائسز یا OXPHOS سے نہیں ہے بلکہ یہ فیٹی ایسڈ کی ترکیب پر منحصر ہے [177]۔

ابھی تک، تربیت یافتہ قوت مدافعت کے ردعمل اور اس سے وابستہ میٹابولک ریاستوں کو بڑھاپے کے تناظر میں خاص نہیں کیا گیا ہے۔ تاہم، بوڑھوں میں بی سی جی ویکسینیشن کے کئی جاری بڑے پیمانے پر ہونے والے مطالعات جلد ہی عمر رسیدہ مدافعتی خلیات (NCT04537663، NCT04417335) کے میٹابولزم پر BCG کے ذریعے تربیت یافتہ استثنیٰ کے اثرات پر روشنی ڈالیں گے۔

مدافعتی یادداشت میں ایپی جینیٹک تبدیلیوں کا کردار

ایپی جینیٹک تبدیلیوں میں ہسٹون ترمیم اور ڈی این اے میتھیلیشن شامل ہیں جو جین کے کام کرنے کے طریقے کو منظم کرتے ہیں۔ یہ تبدیلیاں متحرک ہیں اور زندگی بھر تمام خلیات اور بافتوں کو متاثر کرتی ہیں۔ ماحول اور طرز زندگی، نیز عمر بڑھنے سے، ڈرامائی ایپی جینیٹک تبدیلیاں ہو سکتی ہیں۔ اس جائزے کے مقصد کے لیے، ہم اس بات پر توجہ مرکوز کریں گے کہ عمر پر منحصر ایپی جینیٹک تبدیلیاں کس طرح پیدائشی اور انکولی مدافعتی یادداشت کو تبدیل کرتی ہیں۔

انکولی قوت مدافعت میں ڈی این اے میتھیلیشن

ڈی این اے میتھیلیشن سب سے زیادہ پرچر ایپی جینیٹک ترمیم ہے جو میتھائل گروپ کو سائٹوسین کے 5ویں کاربن میں منتقل کرنے سے ہوتی ہے [178]۔ ڈی این اے میتھیلیشن ہمیشہ کم جین کے اظہار کی نشاندہی نہیں کرتا ہے۔ تاہم، جین پروموٹرز میں میتھیلیشن عام طور پر خراب TF بائنڈنگ اور کم نقل کے ساتھ منسلک ہوتا ہے[179]۔ حیاتیاتی جنس، جینیاتی پس منظر، ماحولیاتی عوامل اور عمر ڈی این اے میتھیلیشن پروفائل کو متاثر کرتی ہے [180]۔ ان عوامل میں سے، عمر پر منحصر میتھیلیشن بہت اچھی خاصی ہے۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ مختلف ٹشوز یا خلیات [180-182] سے بعض CpG سائٹس کی میتھیلیشن لیول کی بنیاد پر حیاتیاتی عمر کی پیش گوئی کرنے کے لیے مختلف ریاضیاتی ماڈلز تیار کیے گئے ہیں۔

عمر بڑھنے کا تعلق ڈی این اے [183] ​​پر میتھیلیشن کے نشانات کے بڑھتے ہوئے نقصان سے ہوتا ہے، حالانکہ کچھ جین پروموٹرز [184] میں غیر معمولی ہائپر میتھیلیشن پیٹرن بھی دیکھے جاتے ہیں۔ میتھیلیشن زمین کی تزئین میں تبدیلیاں ہیں CD4 پلس T خلیوں میں CD28 شریک محرک پروٹین کا نقصان عمر بڑھنے کے اچھے خاص نشانات میں سے ایک ہے، جس کی وجہ سے T سیل ایکٹیویشن اور تفریق خراب ہو جاتی ہے۔ CD28 پلس اور CD28 "l T خلیات کے میتھیلیشن پروفائلز کے موازنہ سے 296 مختلف میتھلیٹڈ جینوں کا انکشاف ہوا جو ناقص TCR سگنلنگ اور سائٹوٹوکسک ردعمل کے ساتھ منسلک ہیں[194]۔ مزید برآں، سوزش کی ایکٹیویشن میں ملوث جینوں کا اظہار CD28nul T خلیات میں زیادہ تھا۔ ایک اور تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ درمیانی اور بڑھاپے کے گروپوں میں CD4 پلس T خلیات کے BACH2 لوکس میں میتھیلیشن میں اضافہ کے نتیجے میں BACH2 اظہار کم ہوتا ہے [195]۔ BACH2 کا مدافعتی نظام میں ایک ریگولیٹری کردار ہوتا ہے۔ ردعمل، سی ڈی 4 پلس ٹی سیل کی تفریق کو تبدیل کرنا اور سوزش کو کنٹرول کرنا [196]۔

چند مطالعات نے ایکٹیویشن اور بیماریوں کے دوران B خلیات کے DNA میتھیلیشن پروفائل پر روشنی ڈالی [197-200]; تاہم، کیا بی خلیات عمر پر منحصر میتھیلیشن تبدیلیوں سے متاثر ہوتے ہیں، یہ ابھی تک معلوم نہیں ہے۔

انکولی استثنیٰ میں ہسٹون ترمیم

این ٹرمینل ہسٹون ٹیلز پوسٹ ٹرانسلیشنل انزیمیٹک ترمیمات کے اہداف ہیں جن میں ایسٹیلیشن، میتھیلیشن، فاسفوریلیشن، ہر جگہ، اور سموئیلیشن شامل ہیں [201]؛ تاہم، یہ جائزہ میتھیلیشن اور ایسٹیلیشن پر توجہ مرکوز کرے گا، جو ہسٹون کے ڈھانچے کو منظم کرنے والی سب سے اچھی خصوصیات والی تبدیلیاں ہیں۔ میتھائل گروپس کو ہسٹون میں شامل کیا جاتا ہے ہسٹون میتھل ٹرانسفریز کے ذریعے اور ہسٹون ڈیمیتھلیسز کے ذریعے ہٹا دیا جاتا ہے [202]۔ ہسٹون 3 لائسین 4(H3K4me3)، ہسٹون 3 لائسین 36(H3K36)، اور ہسٹون 3 لائسین 79(H3K79) کا ٹرائیمیتھیلیشن کھلے اور فعال طور پر نقل شدہ خطوں سے منسلک ہے [203]۔ دوسری طرف، ہسٹون 3 لائسین 9(H3K9me)، ہسٹون 3 لائسین 27(H3K27me)، اور ہسٹون 4lysine 20(H4K20me) کا مونو میتھیلیشن بند اور غیر فعال کرومیٹن علاقوں سے وابستہ ہے۔ مزید برآں، ہسٹون ایسٹیلیشن ڈھیلے ہوئے کرومیٹن ڈھانچے اور جین کی نقل میں اضافہ [204] سے وابستہ ہے۔ ہسٹون ایسٹیل ٹرانسفریز لائسین ایسٹیلیشن کو اتپریرک کرتے ہیں، جبکہ ہسٹون ڈیسیٹیلیسز (ایچ ڈی اے سی) ترمیم کو الٹ دیتے ہیں [205]۔ ہسٹونز کی ترجمے کے بعد کی تبدیلیاں نہ صرف جینوں کی رسائی اور نقل کو متاثر کرتی ہیں بلکہ متبادل چھڑکنے، ڈی این اے کی نقل، اور مرمت کو بھی ماڈیول کرتی ہیں [206]۔ ہسٹونز پر ہسٹونز اور ایپی جینیٹک نشانات عمر بڑھنے کے ساتھ تبدیلی سے گزرتے ہیں۔ پرانے چوہوں کے HSCs میں نوجوان HSCs کے مقابلے H3K4me3 اور H3K27me3 چوٹیاں زیادہ ہوتی ہیں [186]۔ اس کے علاوہ، FLT3 کا اظہار، CLPs کے ریگولیٹرز میں سے ایک، پرانے HSCs میں H3K27me3 کی وجہ سے کم ہوا، جو کہ کمزور لمفائیڈ تفریق کی صلاحیت کے درمیان ایک ربط کی تجویز کرتا ہے۔ بزرگوں میں HSCs کا۔ نوجوان اور بوڑھے مونوزائگوٹک جڑواں بچوں پر کی گئی ایک وسیع تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ عمر بڑھنے کے دوران کرومیٹن کی تبدیلیاں غیر وراثتی ہیں [207]۔ مزید یہ کہ، ہسٹون ترمیمی پروفائلز، کسی حد تک، نوجوان افراد میں یکساں اور بوڑھے مضامین میں متفاوت ہیں۔ ہسٹون کی تبدیلیوں میں متفاوت پن افراد اور بوڑھوں میں سیل کی اقسام کے درمیان بھی دیکھا گیا۔

ایپی جینیٹک تبدیلیاں بوڑھوں کے سی ڈی 8 پلس ٹی سیلز میں نظر آنے والے بڑے نقائص کی بنیادی وجوہات میں سے ایک ہیں۔ نوجوانوں کے مقابلے بوڑھوں میں ٹی سیل سگنلنگ سے متعلق جینوں کے بڑھانے والے اور فروغ دینے والے علاقوں میں کرومیٹن کے زیادہ بند علاقے دیکھے جاتے ہیں [208]۔ مزید برآں، -7R، میموری CD8 پلس T خلیات میں، بزرگوں میں متعدد بند کرومیٹن چوٹیوں سے متعلق سرفہرست جینز میں سے ایک ہے۔ جیسا کہ IL-7 ہومیوسٹاسس اور T اور B خلیوں کی دیکھ بھال کو یقینی بناتا ہے، بوڑھوں میں کمزور IL-7 سگنلنگ کمزور مدافعتی ردعمل کی بنیادی وجہ ہو سکتی ہے [209]۔ مزید برآں، بوڑھوں میں سادہ سی ڈی 8 پلس خلیات جوہری تنفس کے ناقص عنصر 1 (NRF1) بائنڈنگ[140] سے وابستہ جین پروموٹرز میں کرومیٹن کی رسائی کم ہوتی ہے۔ آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن میں NRF1 کے کردار پر غور کرتے ہوئے، کرومیٹن کی سرگرمی میں کمی جزوی طور پر بزرگوں میں CD8 T سیل میٹابولزم کی خرابی کی وضاحت کر سکتی ہے[210]۔ مطالعہ کے دیگر اہم نتائج یہ ہیں کہ کھلے کرومیٹن کے علاقے میموری سیل پروفائل کے ساتھ منسلک ہوتے ہیں، اور پروموٹرز کی رسائی عمر رسیدہ افراد میں کم ہوتی ہے۔

جیسا کہ DNA میتھیلیشن سیکشن میں ذکر کیا گیا ہے، BACH2 اظہار میں عمر سے وابستہ کمی CD4 پلس T خلیوں میں دیکھی جاتی ہے۔ ایک اور طریقہ کار جو BACH2 جین کی نقل کو کم کرنے کا باعث بنتا ہے وہ مدافعتی سنسنی [211] میں مینین کی کمی کی وجہ سے ہے۔ مینن BACH2 اظہار کو اپنے لوکس سے منسلک کرکے اور ہسٹون ایسٹیلیشن کو برقرار رکھ کر اکساتی ہے۔ مینین کا BACH2 لوکس سے کم ہونا اور اس کے نتیجے میں BACH2 اظہار میں کمی CD4 پلس T خلیات میں مدافعتی عمل میں معاون ہے۔ بوڑھے اور نوجوان چوہوں میں بی سیل کے پیش رو میں ایپی جینیٹک تبدیلیوں کی تحقیقات کرنے والا ایک مطالعہ ان تبدیلیوں کو جین کے اظہار کے ساتھ منسلک کرتا ہے [212]۔ اس نے انکشاف کیا کہ B سے پہلے کی عمر کے خلیات انسولین ریسیپٹر سبسٹریٹ 1 (IRSI) کے پروموٹر سائٹ پر H3K4me3 کے نقصان کو ظاہر کرتے ہیں، جو نچلے نقل کے ساتھ منسلک ہے۔ جیسا کہ بون میرو میں B سیلز کی نشوونما کے لیے انسولین سگنلنگ ضروری ہے[213]، انسولین گروتھ فیکٹر (IGF) سگنلنگ میں کمی بی سیل کی نشوونما میں خرابیوں کا باعث بن سکتی ہے۔

ایپی جینیٹک ری پروگرامنگ بطور تربیت یافتہ استثنیٰ کی پہچان

ایک الگ ایپی جینیٹک پروفائل پہلی توہین کے بعد تربیت یافتہ مدافعتی ردعمل کو منظم کرتا ہے۔ بعض انفیکشنز یا محرکات کے نتیجے میں، پرائمڈ سیلز ایپی جینیٹک ری پروگرامنگ سے گزرتے ہیں جو انہیں سوزش اور میٹابولزم [106] سے متعلق جینوں کی نقل کی سہولت فراہم کرکے ہیٹرولوگس انفیکشن پر مضبوط جواب دینے کی اجازت دیتا ہے۔

H3K4me3 -glucan علاج [91] کے بعد monocytes میں پہلا خصوصیت والا ایپی جینیٹک نشان ہے۔ مزید تجزیے سے یہ بات سامنے آئی کہ H3K4me3 چوٹیوں کو TNF، IL6، IL18، DESTINY، اور MYD88 جینز کے فروغ دینے والے مقامات پر افزودہ کیا گیا ہے، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ ان خطوں میں جین کی نقلیں زیادہ فعال ہیں۔ اس کے علاوہ، H3K27ac میں اضافہ تربیت یافتہ خلیوں میں ایک اچھی خصوصیت والا ہسٹون نشان ہے، جو گلائکولیسس اور PI3K/AKT پاتھ وے ایکٹیویشن کو فروغ دیتا ہے[174, 214]۔ H3K4me3 اور H3K27ac میں افزودگی کے علاوہ، H3K9me3 میں کمی سائٹوکائن کی پیداوار اور گلائکولائسز سے متعلق جینز کے فروغ دینے والوں میں پائی گئی[175]۔ چونکہ H3K9me3 ایک جابرانہ نشان ہے، اس لیے ٹرائیمیتھیلیشن میں کمی کھلے کرومیٹن علاقوں کی موجودگی کی نشاندہی کرتی ہے۔ ان مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ تربیت یافتہ قوت مدافعت کے ردعمل کو ایپی جینیٹک تبدیلیوں کے ذریعے ماڈیول کیا جاتا ہے جو سائٹوکائن کے بہتر ردعمل اور مخصوص میٹابولک تبدیلیوں کو سہولت فراہم کرتے ہیں۔ تربیت یافتہ خلیات ایک عام ایپی جینیٹک پروفائل کا اشتراک کرتے ہیں۔ تاہم، مختلف محرکات معمولی منفرد ایپی جینیٹک تبدیلیوں کا باعث بن سکتے ہیں۔

انفیکشن اور کچھ محرکات پیدائشی مدافعتی خلیوں کے ڈی این اے میتھیلیشن پروفائل کے ساتھ ساتھ ہسٹونز پر نشان چھوڑ دیتے ہیں [215]۔ مطالعات بی سی جی ویکسینیشن کے بعد اینٹی مائکوبیکٹیریم ردعمل میں ڈی این اے میتھیلیشن کے کردار کو ظاہر کرتے ہیں، جواب دہندگان کو غیر جواب دہندگان سے امتیازی سلوک کرتے ہوئے [216,217]۔ بی سی جی ویکسینیشن کے جواب دہندگان کی خصوصیت سوزش والے جینوں کے فروغ دینے والوں میں ڈی این اے میتھیلیشن میں کمی [216] سے تھی۔ تاہم، آیا ڈی این اے (ڈی) میتھیلیشن غیر مخصوص حفاظتی ردعمل کی نشوونما میں براہ راست کردار ادا کرتا ہے یا نہیں، اس کی تحقیقات جاری ہیں۔

جیسا کہ بالغوں میں، تربیت یافتہ استثنیٰ کو بوڑھوں میں ہسٹون کی تبدیلیوں سے ماڈیول کیا جاتا ہے۔ Giamarellos-Bourboulis اور ساتھیوں نے حال ہی میں دکھایا کہ بزرگوں میں BCG ویکسینیشن پر سائٹوکائن کی پیداوار میں اضافہ TNF اور IL6 جینز [113] کے فروغ دینے والے علاقوں میں H3K27 کے ایسٹیلیشن کے ساتھ تھا۔ تاہم، بالغوں اور بوڑھے افراد کے درمیان پیدائشی مدافعتی میموری کی نشوونما کے بعد ایپی جینیٹک اختلافات کا موازنہ کرنے اور یہ دریافت کرنے کے لیے مزید مطالعات کی توثیق کی جاتی ہے کہ تربیت یافتہ استثنیٰ کے تناظر میں عمر بڑھنے سے ایپی جینیٹک نشانات کیسے متاثر ہوتے ہیں۔

گٹ مائکروبیوٹا ماڈیولنگ امیون میموری

عمر بڑھنے سے انسانوں کے پورے جسم میں تبدیلیاں آتی ہیں، اور وہاں رہنے والے کھربوں جرثوموں کو کوئی رعایت نہیں ہے۔ گٹ مائکرو بائیوٹا کی ساخت اور تنوع بچپن میں متحرک طور پر بدل جاتا ہے، جوانی کے دوران نسبتاً مستحکم رہتا ہے، اور بڑھاپے کے ساتھ کم ہونا شروع ہو جاتا ہے [218]۔

مائیکرو بائیوٹا اور اڈاپٹیو امیون سسٹم کا تعامل

گٹ مائکروبیوٹا کا مدافعتی ردعمل کی ایک خاص سطح کو شامل کرکے اور سوزش کو ٹھیک کرنے کے ذریعے انکولی مدافعتی نظام کو تعلیم دینے میں ضروری کردار ہوتا ہے۔ مثال کے طور پر، بیکٹیرائڈز فریجیلیس، آنتوں میں ایک کامنسل، CD4 پلس T سیل کے فرق کو T مددگار 1 (Th1) اور Th2[219] میں بڑھاتا ہے مدافعتی ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے لیے IL-10 پیدا کرنا۔ دوسری طرف، گٹ کے لمفائیڈ پٹک میں Tregs اور Th17 خلیات B سیل کلاس سوئچنگ کو آمادہ کرتے ہیں، جس کے نتیجے میں IgA سراو ہوتا ہے [220,221]۔ مائکروبیوٹا سے وابستہ آئی جی اے، آئی جی ایم، اور بی سیلز سے آئی جی جی کا اخراج بھی ٹی سیل کی مدد کے بغیر TLR سگنلنگ ایکٹیویشن کے ذریعے ہوتا ہے [22]۔

انکولی مدافعتی نظام فطری مدافعتی نظام کے ذریعہ ثالثی کرنے والے کامنسل گٹ جرثوموں کے خلاف اشتعال انگیز ردعمل کو محدود کر سکتا ہے۔ B خلیوں کے ذریعہ تیار کردہ IgA کو پائیدار میزبان مائکروب تعامل کے ایک حصے کے طور پر بیان کیا گیا ہے ، جو فائدہ مند مائکروجنزموں کے خلاف اشتعال انگیز ردعمل کو کنٹرول کرتا ہے [223]۔ اس کے علاوہ، آنتوں کے ٹریگ خلیے آنتوں کے اینٹیجنز، جیسے میٹابولک مصنوعات اور کامنسلز کے لیے TCRs کا اظہار کرتے ہیں، جب کہ جسم کے دیگر Tregs خود اینٹیجنز کے لیے TCRs کا اظہار کرتے ہیں [224]۔ اس طرح، آنتوں کے Tregs آنتوں کے اینٹیجنز کے خلاف مدافعتی ردعمل کو دباتے ہیں اور ایک امیونوریگولیٹری کردار ادا کرتے ہیں۔ ہمت میں کردار.

مائکروبیوٹا کس طرح انکولی مدافعتی نظام کی نشوونما کو نمایاں طور پر شکل دیتا ہے اس کا مظاہرہ جراثیم سے پاک چوہوں میں بھی کیا گیا: گٹ میں مائکروبیل پرجاتیوں کی کمی ثانوی لمفائیڈ ٹشو کی نشوونما میں نقائص [225]، اور IgA کی کم پیداوار[226]، اور Th17 میں کمی کی وجہ سے نمایاں ہے۔ خلیات اور ٹریگز [227]۔ واضح رہے کہ گٹ میں مائکروبیل پرجاتیوں کے ذریعہ تیار کردہ شارٹ چین فیٹی ایسڈ (SCFAs) مدافعتی نظام کی نشوونما اور ردعمل [228] میں بہت زیادہ تعاون کرتے ہیں۔

لوگوں کو بیماریوں سے بچانے کے لیے گٹ مائکرو بایوٹا کی صحت مند ترکیب اہم ہے۔ مثال کے طور پر، IL-10 secreting IgA پلس پلازما خلیات اور گٹ میں پیدا ہونے والے پلازما بلاسٹس چوہوں [229] میں تجرباتی آٹو امیون انسیفالومائیلائٹس کے خلاف مزاحمت فراہم کرتے ہیں۔ ایک اور تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ گٹ مائکرو بائیوٹا GM-CSF اور IL-17A secretion [230] کے ذریعے S.pneumoniae اور K. pneumoniae کے ذریعے پیدا ہونے والے سانس کے انفیکشن سے بچاتا ہے۔

عمر بڑھنے میں Dysbiosis کا کردار

گٹ ڈیسبیوسس کے واقعات، مائکروبیل پرجاتیوں کا عدم توازن، عمر کے ساتھ بڑھتا ہے اور متعدد صحت کے مسائل سے منسلک ہوتا ہے [231]۔ تاہم، یہ واضح نہیں ہے کہ آیا عمر بڑھنے کے دوران مدافعتی خلیوں کی سیلولر اور سالماتی تبدیلیاں گٹ مائکرو بائیوٹا کی ساخت اور کام کو متاثر کرتی ہیں، یا اگر عمر سے متعلقہ dysbiosis عیب دار مدافعتی ردعمل کو متحرک کرتی ہے۔ یہ امکان ہے کہ دونوں بیک وقت درست ہیں، لیکن اس سوال کو حل کرنے کے لیے گٹ مائیکرو بائیوٹا-مدافعتی نظام کے تعاملات کی بہتر تفہیم ضروری ہے۔

جیسے جیسے افراد کی عمر بڑھتی ہے، بعض فائدہ مند بیکٹیریا کی انواع میں کمی، جیسے Bifidobacterium، کی جگہ پیتھوجینک پرجاتیوں، یعنی Enterobacteriaceae [232] کی نشوونما سے بدل جاتی ہے۔ Firmicutes میں کمی اور Proteobacteria میں اضافہ بھی بوڑھے لوگوں میں رپورٹ کیا جاتا ہے [233]۔ اس کے علاوہ، گٹ dysbiosis کئی عمر سے متعلق بیماریوں سے منسلک ہے، بشمول موٹاپا [234]، قسم 2 ذیابیطس [235]، الزائمر کی بیماری [236]، اور انفیکشن کے بڑھتے ہوئے واقعات [237-239]۔ dysbiosis سے وابستہ دائمی سوزش، سینسنٹ اور غیر فعال ٹیومر سیلز کی کمزور فگوسیٹوسس، اور ٹیومر سے متعلق مخصوص CD8 پلس T سیلز [240] کی خراب سرگرمی کی وجہ سے بزرگوں میں کینسر ہونے کا خطرہ بھی زیادہ ہوتا ہے۔

Dysbiosis کو بھی عمر سے وابستہ مختلف پیتھالوجیز اور بوڑھے افراد میں قبل از وقت موت کی ایک بڑی وجہ ہونے کی تجویز پیش کی گئی تھی جس میں اضافی سوزش اور کئی پیچیدگیوں کو متحرک کیا گیا تھا، بشمول لیکی گٹ اور معدے کی نالی کے افعال میں کمی [228]۔ اس کے مطابق، مائکروبیل پرجاتیوں کی ایک خاص ساخت اور تنوع کا تعلق صحت، تندرستی، اور عمر رسیدہ افراد میں بڑھتے ہوئے بقا کے ساتھ ہے [241,242]۔ ایک حالیہ تحقیق سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ صحت مند بزرگوں کو اپنے مائکرو بایوٹا کی ساخت میں ایک خاص بڑھوتری کا سامنا کرنا پڑتا ہے، جب کہ کمزور بوڑھوں میں یہ بہاؤ غائب ہے [242]۔ مزید برآں، عمر بڑھنے کے دوران بیکٹیرائڈز کی کثرت کا ہونا 4-سال کی پیروی کے دوران بقا کی شرح میں کمی سے تعلق رکھتا ہے۔ 15 سال کے فالو اپ کے ساتھ ایک اور حالیہ کام میں بتایا گیا ہے کہ Enterobacteriaceae کی کثرت بزرگوں میں معدے اور سانس کی وجہ سے ہونے والی اموات کے ساتھ نمایاں طور پر منسلک تھی [243]۔

Dysbiosis آنتوں کی رکاوٹ کی سالمیت میں نقائص کا باعث بن سکتا ہے، جس کے نتیجے میں بیکٹیریل پرجاتیوں کو میزبان ٹشوز میں منتقل کیا جاتا ہے۔ وہ بیکٹیریا نیوٹروفیلز اور مختلف Th17 خلیوں کی بھرتی کے ذریعے سوزش پیدا کرتے ہیں [244]۔ مثال کے طور پر، ایک گرام پازیٹو پیتھوبیونٹس E.gallinarum کی نقل مکانی جو کہ گٹ بیریئر میں نقائص کے نتیجے میں Th17 ردعمل اور آٹو اینٹی باڈی کی پیداوار کو آمادہ کرتی ہے [245]۔

اککرمینسیا ایک فائدہ مند کامنسل ہے جو گٹ کی رکاوٹ کی سالمیت کی حفاظت کے لیے دکھایا گیا ہے [228] اور اینٹی باڈی اور ٹی سیل کے ردعمل کو بڑھاتا ہے [246]۔ اککرمینسیا کا نقصان عمر رسیدہ غیر انسانی پریمیٹ اور چوہوں میں انسولین مزاحمت سے وابستہ ہے [247۔ بٹیریٹ میں کمی اور اککرمینسیا کی کثرت آنتوں کے رساو کو بڑھاتی ہے، جس کے نتیجے میں سوزش کے حامی ردعمل میں اضافہ ہوتا ہے۔

دوسری طرف، ایک انسانی مطالعہ نے اطلاع دی ہے کہ اککر مینیا بزرگوں میں زیادہ پایا جاتا ہے [248]۔ مزید برآں، اککرمینسیا کا سیرم آئی جی اے اور سی ڈی 8 پلس ٹی سیلز کے ساتھ نمایاں طور پر تعلق تھا اور بوڑھے لوگوں میں سی ڈی 4 پلس ٹی سیلز کے ساتھ منفی طور پر منسلک تھا۔ بیکٹرائڈائٹس، جو بزرگوں میں کم پائے جاتے ہیں، درمیانی عمر کے گروپ میں سیرم آئی جی جی کی سطح اور سی ڈی 4 پلس ٹی سیل کی کثرت کے ساتھ مثبت طور پر منسلک تھے۔ آخر میں، یہ مطالعہ انکولی مدافعتی نظام اور گٹ مائکرو بائیوٹا مرکب کے درمیان تعلق کو اجاگر کرتا ہے، حالانکہ ان کے درمیان براہ راست تعلق غائب ہے۔

مائکروبیوٹا بوڑھوں میں بیماری کے کورس اور ویکسین کے ردعمل کو بھی متاثر کرتا ہے۔ اگرچہ ہیومن امیونو وائرس (HIV) کے لیے اینٹی وائرل تھراپی کامیاب ہے اور مریضوں کی متوقع عمر میں اضافہ کرتی ہے، لیکن ایچ آئی وی کے علاوہ بوڑھے افراد ایچ وی بوڑھوں کے مقابلے میں زیادہ بیماری کا شکار ہوتے ہیں۔ ایچ آئی وی پلس بوڑھوں میں 55 سال سے زیادہ عمر کے افراد کے مقابلے میں کم سی ڈی 4 پلس ٹی سیلز اور سی ڈی 8 پلس ٹی سیلز زیادہ ہوتے ہیں۔ Prevotella پہلے دل کی بیماریوں سے منسلک تھا [250]، لیکن یہ کس طرح مدافعتی نظام کے ساتھ بات چیت کرتا ہے ابھی تک واضح نہیں ہے. گٹ مائکرو بائیوٹا میں عمر پر منحصر تبدیلیوں کا امکان ہے کہ حفاظتی ٹیکوں کے بعد کمزور مدافعتی ردعمل میں حصہ ڈالیں [251]۔ کچھ مطالعات میں بتایا گیا ہے کہ پروبائیوٹک سپلیمنٹس بزرگوں میں انفلوئنزا ویکسین کے بعد اینٹی باڈی ٹائٹرز میں اضافہ کرتے ہیں [252-255]، جبکہ کچھ مطالعات نے محدود یا کوئی اثر نہیں دکھایا [87,256,257]۔ نتائج میں تغیرات متعدد عوامل کی وجہ سے ہوسکتے ہیں، بشمول نمونے کا سائز، پروبائیوٹکس کی قسم، اور ترسیل کا راستہ۔ بہر حال، مطالعات پرزور مشورہ دیتے ہیں کہ مائکرو بائیوٹا میں عدم توازن مدافعتی ردعمل کا سبب بنتا ہے، اور صحت مند ساخت کو بحال کرنا بوڑھوں میں ویکسین کے بہتر ردعمل کے لیے فائدہ مند ہو سکتا ہے۔

گٹ مائکروبیوٹا کے ذریعہ پیدائشی مدافعتی میموری شامل کرنا

انکولی مدافعتی خلیات کے طور پر، پیدائشی مدافعتی نظام کے ارکان گٹ مائکرو بائیوٹا کے ساتھ قریبی تعامل کرتے ہیں۔ کچھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ مائکروبیوٹا مائکروبیل اینٹیجنز اور ایس سی ایف اے والے خلیوں کو پرائمنگ یا برداشت کرکے مدافعتی میموری کی نشوونما کو منظم کرسکتا ہے۔ مثال کے طور پر، -گلوکان، ایک فنگل سیل دیوار کا جزو، اور BCG بالترتیب ڈیکٹن-1 اور NOD2 سگنلنگ پاتھ ویز کے ذریعے کام کرتے ہیں [91,100]۔ چونکہ ڈیکٹن-1 اور نوڈ نما رسیپٹرز (NLRs) آنتوں میں مختلف قسم کے خلیوں پر پائے جاتے ہیں، بشمول غیر مدافعتی خلیات، اس لیے یہ تجویز کرنا قابل فہم ہے کہ یہ خلیے گٹ مائکرو بایوم کے سامنے آنے کی وجہ سے مدافعتی یادداشت کو تیار کرتے ہیں۔ . اس دلیل کی تائید کرتے ہوئے، گٹ مائیکرو بائیوٹا سے اخذ کردہ پیپٹائڈوگلیکان کے ٹکڑوں کو فطری قوت مدافعت کے نظام کے لیے دکھایا گیا، جو نیوٹروفیلز کی ہلاکت کی صلاحیت کو فروغ دیتا ہے [258]۔

مزید برآں، گٹ مائیکرو بائیوٹا کو مائیلوپوائسز کی حوصلہ افزائی کے لیے دکھایا گیا تھا تاکہ چوہوں کو انفیکشن سے بچایا جا سکے [259]، جیسا کہ چوہوں کے بون میرو میں مائیلوڈ پروجینٹرز کی تعداد میں اضافے کے بعد -گلوکان انتظامیہ[108] کے ذریعے تربیت یافتہ استثنیٰ شامل کرنے کے بعد۔ دیگر مائیکرو بائیوٹا سے ماخوذ اجزاء، جیسے لیپوپولیساکرائیڈ (ایل پی ایس)، فلیجیلن، اور گلوکن، بھی ہمت میں تربیت یافتہ استثنیٰ پیدا کرنے کے قابل ہو سکتے ہیں، حالانکہ محرک کی خوراک مدافعتی یادداشت یا رواداری کے ردعمل کے لیے اہم ہے [260]۔ جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، تربیت یافتہ استثنیٰ وسیع میٹابولک اور ایپی جینیٹک پروگرامنگ کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے۔ کامنسل گٹ جرثوموں اور جرثوموں کے ذریعہ تیار کردہ مالیکیولز اور میٹابولائٹس خود فطری اور انکولی مدافعتی خلیوں [261] دونوں میں ایسی تبدیلیاں لانے کے قابل ہیں۔ مثال کے طور پر، اینٹی مائکروبیل سرگرمی میں اضافے کا سبب بننے کے باوجود، گٹ جرثوموں کے ذریعہ تیار کردہ بٹیریٹ میکروفیجز میں تربیت یافتہ قوت مدافعت کے برعکس اثرات مرتب کرتا ہے، ممکنہ طور پر ایم ٹی او آر کی سرگرمی میں کمی اور ایچ ڈی اے سی 3 [262] کی روک تھام سے پیدا ہوتا ہے۔

یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ غیر مدافعتی خلیے، مثلاً، فبرو بلوسٹس [263]، اپکلا خلیے [264]، اور آنتوں کے اسٹرومل خلیے (ISCs) [265] بھی مدافعتی یادداشت بنانے کے قابل ہیں، جو ثانوی انفیکشن کے بعد بڑھتے ہوئے ردعمل کو ظاہر کرتے ہیں۔ یہ دکھایا گیا تھا کہ ثانوی متعلقہ یا غیر متعلقہ انفیکشن کے دوران ISCs انفیکشن کو زیادہ تیزی سے صاف کر سکتا ہے، جو مدافعتی میموری کی موجودگی کی نشاندہی کرتا ہے [266]۔ لہذا، غیر مدافعتی خلیے بھی گٹ جرثوموں اور مدافعتی نظام کے درمیان ہومیوسٹاسس میں حصہ ڈالتے ہیں۔

گٹ مائیکرو بائیوٹا اور پیدائشی مدافعتی یادداشت کی شمولیت کے درمیان مضبوط روابط پر غور کرتے ہوئے، یہ قیاس کرنا قابل فہم ہوگا کہ تربیت یافتہ قوت مدافعت کا ردعمل بزرگوں میں ڈس بائیوسس کے ذریعے غیر منظم ہوسکتا ہے۔ بیماری کے روگجنن میں حصہ لے سکتا ہے۔ تاہم، یہ سمجھنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے کہ مائیکرو بائیوٹا میں عمر سے متعلق تبدیلیاں کس طرح پیدائشی مدافعتی یادداشت کو متاثر کرتی ہیں۔

مدافعتی نظام اور دماغ کے درمیان کراس ٹاک

ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان، فاضل اشیاء کے جمع ہونے، آکسیڈیٹیو تناؤ، ڈسٹربڈ انرجی ہومیوسٹاسس، اور خراب فعل [267] کے ذریعے عمر بڑھنے سے مرکزی اعصابی نظام (CNS) میں بہت زیادہ بگاڑ پیدا ہوتا ہے۔ دماغ اور باقی سی این ایس امیونولوجیکل طور پر الگ تھلگ نہیں ہیں، جیسا کہ ایک بار سوچا گیا تھا: مدافعتی نظام اور سی این ایس کے درمیان وسیع تر بات چیت ہوتی ہے۔ دماغی ہومیوسٹاسس اور تخلیق نو کا انحصار مضبوط مدافعتی نظام پر ہوتا ہے [268]۔ لہٰذا، بڑھاپے کے ساتھ مدافعتی نظام کا بگڑنا دماغی عمر بڑھنے اور نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں معاون اور بڑھتا ہے۔

سی این ایس پیرینچیما میں، رہائشی مدافعتی خلیے کی قسم مائکروگلیہ ہے، جو ابتدائی نشوونما کے آغاز میں زردی کی تھیلی میں پرائمیٹو میکروفیج پروجینٹرز سے نکلتی ہے [269]۔ مائیکروگلیا صحت مند دماغ کی بحالی کے لیے انتہائی اہم ہیں۔ وہ مدافعتی نگرانی کرتے ہیں، انفیکشن کا جواب دیتے ہیں، گردش کرنے والے مدافعتی نظام کے ساتھ مواصلات کو منظم کرتے ہیں، دماغ میں نیوران، اور دیگر خلیوں کی اقسام کو منظم کرتے ہیں، فاگوسائٹوز سیلولر ملبہ، غلط فولڈ پروٹین، زہریلے مصنوعات، اور یہاں تک کہ Synapses [270]۔ مائیکروگلیہ عمر بڑھنے سے تبدیل ہوتے ہیں اور عمر سے متعلقہ نیوروڈیجینریٹو بیماریوں میں حصہ ڈالتے ہیں [271]۔ ان کی فاگوسائٹک صلاحیت بڑھتی عمر کے ساتھ کم ہو جاتی ہے، اور وہ دائمی کم درجے کی سوزش کی حالت میں حصہ ڈالتے ہیں۔ مدافعتی یادداشت پر اس جائزے کی توجہ کی وجہ سے، ہم مائیکرو گلیا کی تفصیل میں نہیں جائیں گے اور اس کے بجائے دماغی عمر بڑھنے کے تناظر میں انکولی قوت مدافعت اور تربیت یافتہ استثنیٰ کے کردار پر توجہ مرکوز کریں گے۔

خون کے دماغ کی رکاوٹ (BBB) ​​دماغ میں مدافعتی خلیوں کی دراندازی کو بڑی حد تک روکتی ہے۔ تاہم، بعض مدافعتی خلیوں کی اقسام دماغی اسپائنل فلوئڈ (CSF) اور کورائیڈ پلیکسس (CP) میں خون-CSF رکاوٹ میں موجود ہیں[272]۔ CP، دماغ کے وینٹریکلز میں واقع ہے، ایک CSF پیدا کرنے والا اپیٹیلیل سیل نیٹ ورک ہے جس میں سرایت شدہ کیپلیریاں ہیں۔ ٹی سیلز CP میں موجود ہیں، اور وہ CP epithelium [273] کے IFNy پر منحصر ایکٹیویشن کے ذریعے CSF میں مدافعتی خلیوں کی اسمگلنگ کو منظم کرتے ہیں۔

مدافعتی خلیے ہومیوسٹاسس کے دوران، چوٹ لگنے پر، یا نیوروڈیجینریٹیو حالات [272] کے دوران نیورونل بقا اور نیوروجنسیس میں حصہ ڈالتے ہیں۔ سی این ایس کو پہنچنے والے نقصان سے حفاظتی ٹی سیل ردعمل آتا ہے جو نیورونل نقصان کو روکتا ہے [274]۔ سی ڈی 4 پلس لیمفوسائٹس اس "نیورو پروٹیکٹو قوت مدافعت" میں سب سے نمایاں کردار ادا کرتے ہیں۔

نیورو پروٹیکٹو ٹی سیل امیونٹی

CP ایک انفیکٹر میموری فینو قسم کے ساتھ CD4 پلس T خلیوں کو بندرگاہ کرتا ہے جو CNS کے مخصوص خود اینٹیجنز کو پہچانتا ہے[275]۔ یہ خلیے CSF کے ذریعے اپیتھیلیم اور سی این ایس کے ذریعے گردش سے سگنل وصول کر سکتے ہیں اور دماغی ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے لیے ایک مربوط ردعمل کو آرکیسٹریٹ کر سکتے ہیں [276]۔ Astro-cytes، ایک سیل قسم جو Synapses اور BBB کو برقرار رکھنے میں مدد کرتا ہے، مختلف دیگر افعال کے درمیان، ایک نیورو پروٹیکٹو فینوٹائپ فرض کرتا ہے اور جب T خلیات [277] کے ساتھ ہم آہنگ ہوتا ہے تو نیورونل اپوپٹوس کو کم کرتا ہے۔ ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ کے دوران، سی این ایس کے مخصوص خودکار ٹی خلیے چوٹ کی جگہ پر منتقل ہو جاتے ہیں، سسٹ کی تشکیل کو روکتے ہیں، اور محوروں کے تحفظ میں حصہ ڈالتے ہیں [278]۔

ٹی سیل کی کمی والے چوہوں میں، پروجینیٹر خلیوں کا پھیلاؤ کم ہو جاتا ہے، جس کے نتیجے میں نئے نیورونز کی تعداد کم ہوتی ہے، جب کہ ٹرانسجینک چوہوں میں اضافی CNS مخصوص خودکار ٹی خلیات [268] کے ساتھ نیوروجینیسیس کو فروغ دیا جاتا ہے۔ T-cell سے ماخوذ سائٹوکائن IFNy کی تکمیل الزائمر کی بیماری [279] والے پرانے چوہوں میں نیوروجنسیس کو بڑھا سکتی ہے۔ سی این ایس کے مخصوص ٹی خلیات مقامی سیکھنے اور یادداشت کے لیے بھی اہم ہیں۔ مدافعتی چوہوں میں، مقامی میموری خراب ہو جاتی ہے لیکن عمر رسیدہ چوہوں [280] میں بھی مدافعتی خلیوں کی تشکیل نو کے ساتھ اسے بحال کیا جا سکتا ہے۔ موٹر نیورون بیماری امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) کے ماڈلز میں، T سیل کی کمی بیماری کو تیز کرتی ہے، جب کہ تنظیم نو نیورو پروٹیکشن کو فروغ دیتی ہے اور بیماری کے بڑھنے میں تاخیر کرتی ہے [281-283]۔ تاہم، قابل غور بات یہ ہے کہ پارکنسنز کی بیماری [284] کے ماؤس ماڈلز میں ٹی سیلز ڈوپامینرجک نیوران کی موت میں معاون ہیں۔

ایک طریقہ کار جس کے ذریعے T خلیے دماغ کی دیکھ بھال کو بہتر بناتے ہیں وہ ہے دماغ سے حاصل کردہ نیوروٹروفک عنصر (BDNF) کا ضابطہ۔ BDNF سگنلنگ بذریعہ tropomyosin receptor kinase B(TrkB) وسیع کردار ادا کرتا ہے، مثال کے طور پر، بالغ نیوروجنسیس [285] میں، میموری کی تشکیل۔ , اور بازیافت [286,287]، اور اینٹی ڈپریسنٹ علاج [288] کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے۔ Tcell کی کمی والے چوہوں میں BDNFlevels کم ہوتے ہیں [268]۔ بی ڈی این ایف افسردہ رویے اور مائیلین سے ماخوذ پیپٹائڈ کے ساتھ چوہوں کے حفاظتی ٹیکوں سے منسلک ہے، سی این ایس کے لیے مخصوص قوت مدافعت پیدا کرتا ہے، بی ڈی این ایف کی سطح کو بحال کرتا ہے، نیوروجنسیس کو بہتر بناتا ہے، اور افسردہ رویے کو کم کرتا ہے [289]۔ مزید برآں، چوہوں میں صحت مند تناؤ کا ردعمل دماغ اور بی ڈی این ایف کی سطح میں ٹی سیل کی اسمگلنگ سے وابستہ ہے۔ تناؤ کی وجہ سے پریشان کن رویے کو مائیلین سے ماخوذ پیپٹائڈ [290] کے ساتھ حفاظتی ٹیکوں سے بھی کم کیا جاتا ہے۔ نیوران اور مائیکروگلیہ کے علاوہ، T خلیات خود BDNF کو خارج کرتے ہوئے دکھائے جاتے ہیں [291]۔

مائکروگلیئل ایکٹیویشن [292] کو کم کرکے ALS میں ٹریگز کو حفاظتی اور بیماری کے بڑھنے میں تاخیر کے طور پر بھی دکھایا گیا ہے۔ الزائمر کی بیماری کے ماڈلز میں، ٹریگ ٹرانسپلانٹیشن علمی صلاحیتوں کو بڑھاتا ہے اور امیلائڈ تختیوں کو کم کرتا ہے [293]۔ مزید یہ کہ، کم Treg/Th17 تناسب ایک سے زیادہ سکلیروسیس کے مریضوں میں زیادہ شدید بیماری کے ساتھ منسلک ہے، ایک کمزور آٹو امیون بیماری جو نیوران کو متاثر کرتی ہے [294]۔

اگرچہ بہت زیادہ قوت مدافعت کا ردعمل دماغ کے کام کو خراب کر دے گا، لیکن صحت مند دماغی ہومیوسٹاسس اور چوٹ سے صحت یاب ہونے کے لیے ٹھیک ٹی سیل کی قوت مدافعت واضح طور پر ضروری ہے۔ اس رجحان کو نشانہ بنانے والی کسی بھی مداخلت کو اشتعال انگیز نقصان سے بچنے کے لیے احتیاط سے کنٹرول کیا جانا چاہیے۔ تاہم، دماغی صحت میں انکولی قوت مدافعت کے کردار کے بارے میں بصیرت دماغی چوٹ یا عمر سے متعلقہ نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کا مقابلہ کرنے کے لیے نئی راہیں کھولتی ہے۔

مائکروگلیہ میں تربیت یافتہ استثنیٰ

حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ مائکروگلیئل خلیوں میں پیدائشی مدافعتی یادداشت کی حوصلہ افزائی کی جاسکتی ہے۔ ایک تحقیق میں پتہ چلا کہ مائیکروگلیہ میں ایپی جینیٹک ری پروگرامنگ سسٹمک ایل پی ایس ایڈمنسٹریشن [295] پر کم از کم 6 ماہ تک موجود ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ جب ایک ہی ایل پی ایس انجیکشن نے مائیکروگلیہ میں تربیت یافتہ فینوٹائپ کی حوصلہ افزائی کی، بار بار ایل پی ایس انجیکشن رواداری کو شامل کرنے کا باعث بنا۔ اسی طرح، کم خوراک والے TNF انتظامیہ کو بھی مائیکروگلیہ کی تربیت دلانے کے لیے پایا گیا۔ الزائمر کی بیماری کے ماؤس ماڈل میں، تربیت یافتہ قوت مدافعت نے بیماری کو بڑھا دیا جبکہ رواداری نے اسے کم کیا۔ ایک حالیہ مطالعہ نے ایل پی ایس کی حوصلہ افزائی کی تربیت کی تلاش کی تصدیق کی ہے اور یہ ظاہر کیا ہے کہ سیسٹیمیٹک -گلوکان انتظامیہ مائکروگلیہ میں تربیت یافتہ استثنیٰ بھی پیدا کر سکتی ہے [296]۔ تاہم، مائیکروگلیہ کی تربیت یافتہ فینوٹائپ پرائمنگ کے صرف دو دن بعد دیکھی گئی اور 7ویں دن موجود نہیں تھی، جو ممکنہ طور پر پائیدار ایپی جینیٹک ری پروگرامنگ کی کمی کی نشاندہی کرتی ہے۔ لہذا، مختلف خوراکوں اور مختلف انجیکشن ریگیمینز کے ساتھ تربیت کی طاقت اور استقامت کی چھان بین کرنا فائدہ مند ہے۔

عمر رسیدہ دماغ

دماغ کے بہت سے افعال عمر بڑھنے کے ساتھ بگڑ جاتے ہیں، کچھ تو زندگی کے تیسرے عشرے کے بعد بھی کم ہونا شروع ہو جاتے ہیں [297]۔ خراب افعال میں پروسیسنگ کی رفتار، مسئلہ حل کرنے، سیال استدلال، ادراک کی قابلیت، زبانی روانی، اور کام کرنے والی یادداشت شامل ہیں۔ تاہم، ضروری نہیں کہ خرابیاں تاریخی عمر کے ساتھ منسلک ہوں۔ یہ نقصان کے جمع ہونے اور ان مطالبات کو پورا کرنے کے لیے دماغ کی نگرانی کرنے کے لیے مدافعتی نظام کی نااہلی کے ذریعے دیکھ بھال کی بڑھتی ہوئی مانگ کا نتیجہ ہے۔ بلاشبہ، عمر بڑھنے سے مدافعتی نظام کی طلب اور کمزوری دونوں میں مدد ملتی ہے جس کے بارے میں پہلے بات کی گئی ہے۔

عمر رسیدہ مائکروگلیہ ایک پرو اشتعال انگیز فینوٹائپ تیار کرتا ہے [298]۔ سر کی چوٹ یا انفیکشن کے بعد، وہ ایک صحت مند نوجوان دماغ کے مقابلے میں زیادہ دیر تک سوزش والی سائٹوکائنز کی ضرورت سے زیادہ مقدار پیدا کرتے ہیں[299]۔ یہ سوزش والی حالت روکے ہوئے نیوروجنسیس کی طرف جاتا ہے [300، 301]۔ سوزش کا حامی ماحول طویل مدتی میموری کے ماڈیولٹرز جیسے BDNF اور سرگرمی پر منحصر سائٹوسکیلیٹل سے وابستہ پروٹین کو بھی روکتا ہے اور میموری کی خرابی کا سبب بنتا ہے [299]۔ گردش کرنے والی BDNF کی سطح انسانوں میں عمر کے ساتھ کم ہوتی جاتی ہے، اور دماغ کی سطح کو چوہا ماڈلز [302] میں کمی کے لیے دکھایا گیا ہے، جو کہ T سیل نمبرز اور فنکشن میں عمر سے وابستہ کمی کو ظاہر کر سکتا ہے۔

عمر بڑھنے کا تعلق انفیکٹر میموری سی ڈی 8 پلس ٹی سیلز کی سی پی اور میننجز یعنی دماغ کو ڈھانپنے والی جھلیوں میں بڑھنے سے بھی ہے [303]۔ ان خلیوں کو ہومیوسٹاسس کے دوران مائکروگلیئل فنکشن کو خراب کرنے کے لئے دکھایا گیا تھا لیکن چوٹ پر سوزش والی سائٹوکائن کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے۔ مزید برآں، بزرگ افراد میں ٹریگ کی تعداد بڑھ جاتی ہے۔ تاہم، ان کی نقل مکانی کی صلاحیت اور افعال ممکنہ طور پر خراب ہیں کیونکہ وہ نیوروڈیجنریشن کو کنٹرول کرنے کے قابل نہیں ہیں۔ مثال کے طور پر، ایک سے زیادہ سکلیروسیس کے مریضوں کے Tregs میں مدافعتی صلاحیت کم ہوتی ہے اور وہ دماغ میں sclerotic گھاووں میں زندہ نہیں رہ پاتے ہیں [304]۔

دائمی سوزش کی صورت میں، جب کہ پیدائشی مدافعتی خلیے عام طور پر برداشت کا مظاہرہ کرتے ہیں جس کی وجہ سے سائٹوکائن کی پیداوار کم ہوتی ہے، مائیکروگلیہ زیادہ سوزش والی فینوٹائپ کو ظاہر کرنے کے لیے ایک پرائمڈ حاصل کرتے ہیں، جو علمی زوال کو تیز کرتے ہیں [305]۔ مائیکروگلیہ میں تربیت یافتہ استثنیٰ پیدا کرنے سے بھی نقصان پہنچ سکتا ہے، جیسا کہ اوپر بحث کی گئی ہے۔ لہذا، ایک اچھی طرح سے متوازن فطری استثنیٰ دماغ کی صحت مند دیکھ بھال کے لیے اتنا ہی ضروری ہے جتنا کہ انکولی قوت مدافعت۔

تمام زاویوں سے مدافعتی عمر بڑھنے سے نمٹنا

بڑھاپے کو سست کرنے یا واپس لانے کی کوششیں بہت کم ہیں۔ تاہم، زیادہ تر مطالعات کے ذریعے جانچے گئے نتائج کے اقدامات اس لحاظ سے محدود ہیں کہ وہ میکانکی بصیرت پیش نہیں کرتے یا مخصوص عمل پر توجہ نہیں دیتے۔ پھر بھی، کچھ دلچسپ مداخلتیں، بشمول کیلوری کی پابندی، میٹفارمین، اور جسمانی ورزش، مدافعتی، میٹابولزم، ایپی جینیٹکس، مائکرو بائیوٹا، اور اعصابی نظام (تصویر 2) پر مشتمل متعدد سطحوں پر عمر بڑھنے میں مداخلت کرتی ہیں۔ مندرجہ ذیل ابواب بحث کرتے ہیں۔

تصویر 2. عمر بڑھنے کے عمل کے متعدد پہلوؤں کو نشانہ بنانے والی اینٹی ایجنگ مداخلتوں کا وعدہ۔ میٹفارمین اسٹیم سیل کی عمر بڑھنے میں تاخیر کرتا ہے، مائٹوکونڈریل فنکشن کو بہتر بناتا ہے، ٹیلومیر کو شارٹ کرنے سے روکتا ہے، عمر سے متعلق ایپی جینیٹک تبدیلیوں کو ریورس کرتا ہے، اور آنتوں کے رساو اور ڈیسبیوسس کو کم کرتا ہے۔ جسمانی ورزش، چاہے زندگی میں دیر سے شروع کی جائے، مدافعتی خلیوں کے نمبر اور افعال کو بہتر بناتی ہے، مائٹوکونڈریل میٹابولزم کو بحال کرتی ہے، سیلولر سنسنی کو روکتی ہے، علمی زوال کا مقابلہ کرتی ہے، اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے خطرات کو کم کرتی ہے۔ Resveratrol، انگور اور سرخ شراب میں دستیاب ہے، ایک اینٹی آکسیڈنٹ کے طور پر کام کرتا ہے، مختلف نمونوں کے جانداروں میں عمر بڑھاتا ہے، نظامی سوزش کو کم کرتا ہے، اور ایپی جینیٹک عمر کو کم کرتا ہے۔ کیلوری کی پابندی 20-40 فیصد عمر میں اضافہ کرتی ہے اور غیر انسانی پریمیٹ میں ہر وجہ سے ہونے والی اموات کو کم کرتی ہے، ایپی جینیٹک عمر میں تاخیر کرتی ہے، گٹ مائکروبیوٹا کو بحال کرتی ہے، اور علمی زوال کو سست کرتی ہے۔ ان علاجوں کے ذریعے اشتراک کردہ سیلولر میکانزم میں ایم ٹی او آر/اے کے ٹی محور کی حد بندی اور عمر بڑھنے کے مسئلے سے نمٹنے کے لیے مختلف طریقوں سے اے ایم پی کے اور ایس آئی آر ٹی 1 کو چالو کرنا اور سب سے زیادہ امید افزا اینٹی ایجنگ علاج کے طریقہ کار کی تفصیل شامل ہے۔

میٹابولک مداخلت

زیادہ تر انسانی ارتقاء کے لیے، غذائی اجزاء کی کمی تھی، اور انھیں حاصل کرنے کے لیے بہت زیادہ جسمانی سرگرمی کی ضرورت تھی۔ اس طرح، انسانوں نے ان حالات کو اپنانے کے لئے تیار کیا. غذائی اجزاء کی کثرت کے ساتھ ہمارا موجودہ بیہودہ طرز زندگی میٹابولک امراض، جیسے موٹاپا، ذیابیطس، اور قلبی بیماری [306] کے زیادہ پھیلاؤ کا سبب بنتا ہے۔ مزید برآں، عمر ان حالات کے لیے ایک خطرے کا عنصر ہے، جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، اور مدافعتی نظام میٹابولک بیماری کے پروفائلز میں بہت زیادہ مشترک ہے۔ لہذا، میٹابولک مداخلتوں پر توجہ مرکوز کرنا ایک ہی وقت میں عمر بڑھنے اور میٹابولک عوارض سے نمٹنے کے لئے ایک سمجھدار طریقہ ہے۔ کیلوری کی پابندی (CR) اور ورزش، ہمیں آبائی حالات کے قریب لاتے ہوئے، تحقیق کے اس سلسلے میں آگے بڑھتے ہیں۔

CR سے مراد کل کیلوری کی مقدار میں 20-40 فیصد کمی ہے۔ خمیر سے لے کر غیر پرائمیٹ تک، CR کو بار بار عمر میں اضافہ کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے [307]۔ ریسس بندروں میں، جوانی سے شروع ہونے والے CR نے عمر سے متعلقہ وجوہات سے متعلق اموات کے خطرے کو تین گنا اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات کو 1 تک کم کیا۔ ایک اور تحقیق میں، CR نے ذیابیطس، کینسر، اور قلبی امراض کے واقعات کو کم کیا جبکہ بیماری کے آغاز میں بھی تاخیر کی [309]۔ ایک متضاد مطالعہ نے بقا میں کوئی بہتری کی اطلاع نہیں دی، حالانکہ کینسر اور ذیابیطس کے واقعات میں کمی آئی [310]۔

218 غیر موٹے لوگوں کے بے ترتیب کنٹرول ٹرائل میں، ایک 2-سالہ CR ڈائیٹ نے گردش کرنے والے TNF کی سطح کو کم کیا اور کارڈیو میٹابولک رسک مارکرز، جیسے کہ کولیسٹرول اور ٹرائگلیسرائڈز میں نمایاں کمی واقع ہوئی، بغیر کسی مداخلت سے متعلق منفی اثرات [311]۔ ابھی تک، کوئی انسانی مطالعہ نہیں ہے جس میں لمبی عمر پر CR کے اہم اثر کی اطلاع دی گئی ہو۔ انسانوں میں CR کے وعدے کو مستحکم کرنے کے لیے جینیاتی طور پر متنوع آبادیوں کے ساتھ بڑے اور وسیع مطالعے کی ضرورت ہے۔

سی آر کے مختلف میٹابولک اثرات میں ایم ٹی او آر کی کمی اور انسولین سگنلنگ اور ایس آئی آر ٹی 1 کو چالو کرنا شامل ہے، جس کے تمام مدافعتی خلیوں کے فنکشن پر وسیع اثرات ہوتے ہیں [312]۔ CR کو rhesus بندروں [313] میں ٹی سیل سنسنی میں تاخیر کے لیے دکھایا گیا ہے۔ مزید برآں، CD4t اور CD8 پلس بولی Tcell پولز کو بڑھایا گیا، اور thymic آؤٹ پٹ اور T سیل کے پھیلاؤ میں اضافہ کیا گیا، لیکن CR کے بعد CD8 پلس خلیات کے ذریعے IFNy کی پیداوار کم کر دی گئی۔ اگرچہ لی جانے والی کیلوریز کی تعداد کو کم کرنے سے لگتا ہے کہ عمر کی وجہ سے ہونے والی میٹابولک تبدیلیوں کو ریورس کرنا اور صحت اور لمبی عمر میں بہتری آتی ہے، لیکن یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ چوہوں میں ہونے والی کچھ تحقیقوں میں انفلوئنزا اے اور ویسٹ نیل وائرس کے خلاف ضعیف انکولی ردعمل اور بزرگ جانوروں میں انفلوئنزا اے اور ویسٹ نیل وائرس کے خلاف اموات میں اضافہ ہوا ہے۔ CR [314,315] کے بعد۔ تاہم، ایک حالیہ ماؤس اسٹڈی نے M.tuberculosis کے انفیکشن کے خلاف CR کے حفاظتی اثرات کا انکشاف کیا۔ یہ اثر میٹابولک شفٹ سے متعلق تھا جس کی خصوصیت ایم ٹی او آر روکنا ہے لیکن اس کے ساتھ ساتھ گلائکولائسز میں اضافہ اور ایف اے او کو کم کیا گیا ہے۔

آٹوفجی میں اضافہ ہوا [316]۔ ایم ٹی او آر انحیبیٹر ریپامائسن نے سی آر کے ساتھ ہم آہنگی سے کام کیا اور آٹوفیجی کو مزید بڑھایا، جس سے ایم ٹی بی کی زیادہ موثر روک تھام ہوئی۔

سی آر کی طرح، ورزش مدافعتی نظام میں مداخلت کرنے کا وعدہ کر رہی ہے۔ باقاعدگی سے ورزش کرنے والی بڑی عمر کی خواتین میں NK اور T سیل کے افعال عمر کے مطابق بیٹھنے والی خواتین کے مقابلے بہتر ہوتے ہیں [317]۔ بیہودہ افراد کے مقابلے میں نوجوان بالغوں کی طرح جسمانی طور پر فعال بزرگوں میں بولی T سیل نمبر اور تھائیمک آؤٹ پٹ زیادہ تھے [318]۔ ان میں کم گردش کرنے والا IL-6 اور زیادہ IL-7 تھا، جو ٹی سیل کی نشوونما کے لیے ضروری ہے۔ تاہم، سینسنٹ CD8 پلس T سیل نمبر گروپوں کے درمیان مختلف نہیں تھے۔ ایک 8-ہفتے کے تربیتی پروگرام کے بعد، بزرگ بالغوں کے مدافعتی خلیات نے بہتر آٹوفجی اور NLRP3 کی سوزش کو کم کیا [319]۔ ورزش نے کنکال کے پٹھوں کے خلیوں اور مدافعتی خلیوں میں مائٹوفیجی اور مائٹوکونڈریل بائیو جینیسس کو بھی بہتر بنایا، عمر بڑھنے سے خراب ہونے والی سیلولر میٹابولک حیثیت کو بحال کیا[320]۔

طرز زندگی کی مداخلتوں کے علاوہ، کیمیائی میٹابولک ریگولیٹرز کو ان کی عمر مخالف صلاحیت کے لیے بھی چھان بین کی جاتی ہے۔ میٹفارمین، اپنے گلوکوز کو کم کرنے والے اثر کے لیے 60 سال سے زائد عرصے تک انسانوں میں محفوظ طریقے سے استعمال کیا جاتا ہے، میکانزم کی کثرت کے ذریعے عمر سے وابستہ نشانیوں کو کم کرتا ہے۔ ان میں AMPK کو چالو کرنا، mTORCl کی روک تھام، بہتر مائٹوکونڈریل بایوجنسیس، انسولین/IGF1 سگنلنگ کی کمی، اور SIRT1 کو چالو کرنا [321] شامل ہیں۔ مزید برآں، میٹ فارمین سٹیم سیل کی عمر بڑھنے میں تاخیر کرتا ہے اور ٹیلومیر کی شارٹنگ کو کم کرتا ہے۔ مجموعی طور پر، ایسا لگتا ہے کہ یہ عمر بڑھنے کے تمام نشانات پر کام کرتا ہے۔ 65-79 کی عمر کے 3000 سے زیادہ افراد پر ایک بڑے کلینیکل ٹرائل کا فی الحال میٹفارمین (https://www.afar.org/tame-trial) کی عمر مخالف صلاحیت کا جائزہ لینے کے لیے منصوبہ بندی کی جا رہی ہے۔

ایورولیمس، ایک اور ایم ٹی او آر روکنے والا، کمزور مدافعتی قوت اور بوڑھوں میں انفلوئنزا ویکسینیشن کے لیے بہتر اینٹی باڈی ردعمل [322]۔ اگرچہ اس مطالعہ میں زیادہ تر مدافعتی خلیوں کے ذیلی سیٹوں کو تبدیل نہیں کیا گیا تھا، پروگرام شدہ سیل ڈیتھ پروٹین 1 (PD-1) کے لیے مثبت T خلیات، جو تھکن کا ایک نشان ہے، نمایاں طور پر کم ہو گئے تھے۔ 264 بزرگ مضامین کے ساتھ ایک فالو اپ مطالعہ نے اپریگولیٹڈ اینٹی وائرل اظہار، انفلوئنزا ویکسینیشن کے لیے بہتر ردعمل، اور مجموعی طور پر کم انفیکشنز کی اطلاع دی [323]۔ SIRT1 ایکٹیویشن مدافعتی نظام سے نمٹنے کے لیے ایک اور طریقہ ہے۔ یہ بی سیل کے پھیلاؤ اور کام کو بہتر بنانے کے لیے جانا جاتا ہے، اور اس وجہ سے عمر کے ساتھ کم ہونے والے اینٹی باڈی ردعمل کو بہتر بنانے میں مدد مل سکتی ہے [324]۔ SIRT1 پروٹین اور ہسٹون ڈیسیٹیلیشن [325] کے ذریعے میٹابولک راستوں کو ماڈیول کر سکتا ہے۔ SIRTl کے اہداف میں NF-KB، hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIFla)، اور FOXO ٹرانسکرپشن عوامل شامل ہیں۔ مزید یہ کہ، SIRT1 ایکٹیویشن BCG کی حوصلہ افزائی سے تربیت یافتہ استثنیٰ کے ردعمل کو ممکن بناتا ہے [326]۔ SIRT1-ایکٹیویٹرز کے ساتھ ماؤس اسٹڈیز کے باوجود عمر سے متعلق فینوٹائپ میں تاخیر اور عمر میں اضافہ [327, 328]، اس بات کا کوئی ثبوت نہیں ہے کہ SIRTl کا تعلق انسانوں میں لمبی عمر سے ہے [329]۔

Resveratrol، ایک پولیفینول مرکب جو سرخ شراب میں پایا جاتا ہے، SIRT1 کا ایک طاقتور ایکٹیویٹر ہے[330]۔ یہ AMPK کو چالو کرنے کے لیے بھی دکھایا گیا ہے، اس لیے mTOR سگنلنگ کو دباتا ہے[331]۔ وٹرو اسٹڈیز اور سوزش کی بیماری کے ماڈلز کے علاوہ جو resveratrol کی اینٹی آکسیڈینٹ اور سوزش کو روکنے والی سرگرمی کو ظاہر کرتے ہیں[332]، چوہوں کے کئی مطالعے اس کی اینٹی وائرل صلاحیت کو ظاہر کرتے ہیں صحت مند چوہے [327,335]۔ تاہم، اعلی کیلوری والی خوراک کے ساتھ کھلایا جانے والے چوہوں میں، resveratrol نے ٹرانسکرپشن پروفائل کو معیاری کھلائے جانے والے چوہوں کی طرف منتقل کر دیا [336]۔ اس نے انسولین کی حساسیت کو بھی بہتر بنایا اور بقا میں اضافہ کیا۔ اسی طرح کے نتائج ریشس بندروں میں زیادہ چکنائی والی، زیادہ شوگر والی خوراک پر دیکھے گئے [337]۔ resveratrol کے ساتھ موٹے مردوں کی تیس دن کی تکمیل AMPK-SIRT1 محور کے ذریعے میٹابولک تبدیلیوں کی حوصلہ افزائی کرتی ہے اور نظامی سوزش، گلوکوز، اور ٹرائگلیسرائیڈ کی سطح کو کم کرتی ہے[338]۔ تاہم، اسی طرح کے ایک مطالعہ نے resveratrol کے کسی بھی فائدہ مند اثرات کی اطلاع نہیں دی [339].

مجموعی طور پر، میٹابولک راستوں کو نشانہ بنانے کے لیے انتہائی امید افزا علاج کے طریقے موجود ہیں جو امیونوسینسنس اور عمر سے وابستہ میٹابولک امراض کے تحت ہیں۔ تاہم، یہ دیکھنے کے لیے انسانوں میں بڑے پیمانے پر بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز کی ضرورت ہے کہ آیا غیر انسانی پریمیٹ اور چھوٹے ماڈل جانداروں میں یہ دلچسپ مشاہدات انسانی استعمال کے لیے قابل ترجمہ ہیں۔

ایپی جینیٹکس کو ماڈیول کرنے کی حکمت عملی

عمر سے متعلق کئی بیماریوں کے لیے ایپی جینیٹک مداخلتوں کا استعمال کیا گیا ہے، جیسے، کینسر، ذیابیطس، اور الزائمر کی بیماری؛ تاہم، صرف چند مطالعات خاص طور پر ایپی جینیٹک ڈھانچے میں عمر پر منحصر تبدیلیوں کو نشانہ بناتے ہیں[340]۔ اس کے بجائے، امیونوجن کو روکنے کے لیے میٹابولک مداخلتیں عمر سے وابستہ ایپی جینیٹک منظر نامے کو تبدیل کرکے بھی کام کرتی ہیں۔ ریسویراٹرول، سی آر، اور میٹفارمین عمر سے متعلقہ ڈی این اے میتھیلیشن اور بوڑھوں میں ہسٹون کی تبدیلیوں کو دوبارہ ترتیب دینے کے لیے تین امید افزا علاج کے اختیارات ہیں۔

ایک دلچسپ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ تھائمس کو دوبارہ پیدا کرنے کے نتیجے میں 25-سال چھوٹی ایپی جینیٹک عمر [341]۔ 51 سے 65 سال کی عمر کے شرکاء نے دوبارہ پیدا ہونے والے انسانی نمو کے ہارمون، ڈی ہائیڈرو پیانڈروسٹیرون (DHEA) کے ساتھ 1-سال کا علاج حاصل کیا، جو ایک سٹیرایڈ ہارمون کا پیش خیمہ ہے، اور میٹفارمین۔ علاج کے نتیجے میں فعال تھیمک ماس بحال ہوا، مدافعتی خلیوں کے ذیلی سیٹوں میں تبدیلیاں، اور سائٹوکائن کی پیداوار، نیز ایپی جینیٹک پروفائل میں تبدیلی، جو کہ کم عمری سے وابستہ تھی۔

ریسس بندر، جو 40 فیصد کیلوری کی پابندی کا شکار تھے، پرانے بندروں میں پائی جانے والی میتھیلیشن تبدیلیوں کو ظاہر کرنے میں دیر ہو گئی [342]۔ اگرچہ یہ مطالعہ تاخیر سے میتھیلیشن بڑھنے سے وابستہ لمبی عمر کا براہ راست ثبوت فراہم نہیں کرتا ہے، لیکن یہ تجویز کرتا ہے کہ عمر بڑھنے کے عمل کو سست کرنے کے لیے CR کا استعمال کیا جا سکتا ہے۔ اس کے مطابق، resveratrol یا CR کے ساتھ چوہوں کی عمر کو بہتر بنانے کے نتیجے میں ایپی جینیٹک عمر کم ہوتی ہے [343]۔ دماغ میں عمر سے متعلق ڈی این اے میتھیلیشن کی تبدیلیوں کو روکنے کے لیے زندگی بھر کے CR کو بھی دکھایا گیا ہے، جو نیورو پروٹیکشن [344] فراہم کرتا ہے۔

کچھ مطالعات بتاتے ہیں کہ کس طرح CR ایپی جینیٹکس کو متاثر کر سکتا ہے۔ ان میکانزم میں ہسٹون ایسٹیلیشن میں کمی شامل ہے جس کی ثالثی SIRTI اظہار میں اضافہ، اعلی DNA methyltransferase (DNMT) سرگرمی، اور مخصوص ریگولیٹری جینز کی ہائپر میتھیلیشن، جیسے راس [340]۔ اسی طرح، میٹفارمین SIRT1 کو چالو کرنے اور HDACs کو روکنے کے ذریعے ایپی جینیٹک نشانات پر کام کرتا ہے[345]۔ ہمارے علم کے مطابق، عمر بڑھنے سے متعلق ایپی جینیٹک تبدیلیوں پر CR کے اثرات کی تحقیقات کرنے والی کوئی تحقیق نہیں ہے، ممکنہ طور پر انسانوں پر اس طرح کی طویل مدتی مداخلتوں کو نافذ کرنے کی حدود کی وجہ سے۔

مائیکرو بائیوٹا کو نشانہ بنانے والے ممکنہ علاج

چونکہ گٹ مائکروبیوٹا میزبان میٹابولزم کو منظم کرتا ہے، میٹابولزم کو نشانہ بنانے والی اینٹی ایجنگ مداخلتیں لامحالہ گٹ مائکروبیٹا کو متاثر کرتی ہیں۔ مثال کے طور پر، میٹابولک راستوں پر کام کرنے کے علاوہ، میٹفارمین گٹ مائکروبیٹا کو ماڈیول کرتا ہے۔ موٹے اور بوڑھے چوہوں میں میٹفارمین کے اثرات کی تحقیقات کرنے والے ایک مطالعے میں ایپیڈیڈیمل چربی میں IL-1 اور IL-6 میں کمی پائی گئی، جو کہ آنتوں کے جرثوموں میں تبدیلیوں سے وابستہ تھی [346]۔ مزید برآں، قسم 2 ذیابیطس کے مریض جو میٹفارمین لیتے ہیں ان کی آنتوں میں اککرمینسیا کی کثرت زیادہ تھی [347]، جو بیکٹیریا کے نچلے نقل مکانی اور dysbiosis [348] کے خطرے سے منسلک تھی۔ چوہوں میں سوزش [349]۔

مائکرو بائیوٹا کو نشانہ بنا کر امیونوجن کو روکنے کے لیے علاج کی ایک اور حکمت عملی پرو اور پری بائیوٹکس کا استعمال ہے۔ پروبائیوٹکس ایسے سپلیمنٹس ہیں جن میں زندہ مائکروجنزم ہوتے ہیں، جب کہ پری بائیوٹکس وہ ذیلی چیزیں ہیں جنہیں مائکروجنزم زندگی گزارنے کے لیے استعمال کر سکتے ہیں [350]۔ اگرچہ متضاد شواہد موجود ہیں، مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ پروبائیوٹک کا باقاعدہ استعمال گٹ کے جرثوموں کے تنوع اور کثرت کو تبدیل کر سکتا ہے، جس سے dysbiosis کے واقعات میں کمی واقع ہوتی ہے [351,352]۔ پروبائیوٹکس بہتر مدافعتی ردعمل کے ساتھ منسلک ہیں جو B اور T سیل کی تعداد میں اضافہ، NK سیل کی بڑھتی ہوئی سرگرمی [353]، اور بوڑھے افراد میں انفلوئنزا وائرس کے خلاف IgA کی اعلی پیداوار سے ظاہر ہوتے ہیں [354]۔ مزید برآں، پروبائیوٹکس کی تکمیل نے بزرگوں میں موقع پرست بیکٹیریا Clostridium dif-file کی افزائش کو کم کرنے میں مدد کی[355]۔ ان نتائج کے برعکس، 10 بے ترتیب کنٹرول شدہ مطالعات کے میٹا تجزیہ نے سوزش والی سائٹوکائن کی پیداوار کو کم کرنے پر پروبائیوٹکس کا کوئی فائدہ مند اثر نہیں دکھایا [356]۔

پروبائیوٹکس کے ساتھ پروبائیوٹکس کا امتزاج، یعنی سن بائیوٹکس کے بھی فائدہ مند اثرات ہوتے ہیں، جیسے پروبائیوٹکس کی تکمیل۔ سن بائیوٹک فارمولے کے ساتھ بزرگ افراد میں دو ماہ کے علاج نے گردش میں میٹابولک سنڈروم کے پیرامیٹرز کو نمایاں طور پر بہتر کیا اور سوزش کے پروٹین جیسے TNF اور C-reactive پروٹین [357] میں کمی واقع ہوئی۔ ایک ڈبل بلائنڈ 4-ہفتے کے علامتی علاج کے مطالعے میں پلیسبو کے مقابلے علاج کے گروپ میں Bifidobacteria، Actinobacteria، Firmicutes، اور میٹابولائٹ بائٹریٹ میں اضافے کی اطلاع دی گئی ہے، جبکہ Proteobacteria اور pro-inflammatory cytokines کم تھے [358]۔

معمر افراد میں علمی افعال، میٹابولک پیرامیٹرز اور گٹ مائکروبیٹا کو بہتر بنانے کے لیے کیلوری کی پابندی ایک اور علاج کی حکمت عملی ہو سکتی ہے۔ سی آر نے الزائمر کی بیماری کے ماؤس ماڈل میں علمی کمی کو سست کر دیا، جو کہ آنتوں میں بیکٹیرائڈز کے بڑھنے سے وابستہ ہے۔ 2 ماہ تک 30 فیصد کم کیلوریز حاصل کرنے والے بوڑھے چوہوں نے اپنے مائیکرو بائیوٹا میں نوجوان چوہوں کی طرح متوازن ساخت کی طرف نمایاں تبدیلیاں ظاہر کیں [359]۔ تاحیات CR نے مائکرو بائیوٹا میں زیادہ وسیع تبدیلیاں پیدا کیں، سوزش پیپٹائڈس کے ارتکاز کو کم کیا، اور چوہوں کی عمر میں اضافہ کیا [360]۔ تاہم، ایک حالیہ تحقیق نے انکشاف کیا ہے کہ شدید CR، 50 فیصد سے زیادہ، مائکرو بائیوٹا کے تنوع میں خلل ڈالتا ہے اور پیتھوجینک بیکٹیریا C. difficile [361] کی نشوونما کا باعث بنتا ہے۔ اس طرح، CR کی حد اور مدت کا احتیاط سے تعین کرنا ضروری ہے۔

دماغی عمر بڑھنے کے لئے مداخلت

جسمانی ورزش دماغی صحت کو فروغ دینے کا ایک بہترین طریقہ ہے۔ ورزش علمی خرابی کا مقابلہ کرتی ہے، ڈیمنشیا کے خطرے کو کم کرتی ہے، مقامی یادداشت کو بہتر بناتی ہے، اور نیوروپلاسٹیٹی کو بڑھاتی ہے [362]۔ جسمانی سرگرمی یادداشت کی خرابی [363] کے خطرے والے ایللیس کے اثرات کو کم کرسکتی ہے اور الزائمر کی بیماری [364,365] کی نشوونما سے بچا سکتی ہے۔ مجموعی طور پر 163,797 شرکاء کے ساتھ 16 مطالعات کا ایک منظم جائزہ رپورٹ کیا کہ باقاعدگی سے ورزش کرنے سے ڈیمنشیا اور الزائمر میں بالترتیب 28 فیصد اور 45 فیصد خطرہ کم ہوتا ہے [366]۔ قابل غور بات یہ ہے کہ ورزش کی تعدد اور شدت سے قطع نظر زیادہ تر انفرادی مطالعات میں ورزش سے وابستہ خطرے میں کمی دیکھی گئی۔

مطالعہ نیورو پروٹیکشن [367,368] کے پیچھے ممکنہ میکانزم کے طور پر ورزش کے اینٹی آکسیڈینٹ اور سوزش کے اثرات کا مشورہ دیتے ہیں۔ ورزش کے سوزش آمیز نتائج میں گردش کرنے والی IL-6 میں کمی لیکن IL-10 اور IL-1RA میں اضافہ، Treg کی کم تعداد، گردش میں سوزش والی مونوسائٹس کی زیادہ تعداد، اور مونوسائٹ کے کام کو روکنا شامل ہیں۔ 369]۔ ان کے علاوہ، جسمانی ورزش کا تعلق سینسنٹ ٹی سیلز میں کمی، این کے سیل سائٹوٹوکسیٹی میں اضافہ اور نیوٹروفیل فاگوسائٹوسس، اور لیوکوائٹس [370] میں طویل ٹیلومیرس سے ہے۔ مزید برآں، معتدل قلبی ورزش نے بزرگوں میں انفلوئنزا ویکسینیشن کے بعد سیرو پروٹیکشن کو بہتر بنایا [371]۔ مدافعتی نظام کو سست کرنے سے دماغ کی عمر بڑھنے اور علمی زوال کو بہتر امیونو سرویلنس اور CNS کی مرمت کے ذریعے محدود کر دیا جائے گا۔

مزید برآں، یہاں تک کہ ایک ورزش کا سیشن بھی BDNF کی سطح کو بڑھاتا ہے جسے باقاعدہ ورزش کے ساتھ مزید بڑھایا جاتا ہے [372]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ BDNF میں ورزش سے متعلق اضافہ خواتین کے مقابلے مردوں میں زیادہ واضح ہے۔ کیٹون باڈیز کو BDNF اظہار [373,374] دلانے کے لیے بھی دکھایا گیا ہے، جو ممکنہ طور پر اعصابی امراض میں کیٹوجینک غذا کے نیورو پروٹیکٹو اثر میں حصہ ڈالتا ہے [375]۔

CR ایک اور مداخلت ہے جو نیورونل نقصان کو روکنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ یہ BDNF اظہار میں اضافہ اور نیوروجینیسیس [376] میں اضافہ کا باعث بنتا ہے، گلائکولیسس سے کیٹون باڈیز کے استعمال میں توانائی بخش تبدیلی کا باعث بنتا ہے، سفید مادے کی سالمیت کی حفاظت کرتا ہے، اور چوہوں میں طویل مدتی یادداشت کو بہتر بناتا ہے[377]۔ چوہوں میں، ایک متبادل دن کا سی آر ریگیمین کیمیاوی طور پر متاثر ہونے والے نقصان [378] کے خلاف نیورونل مزاحمت کو فروغ دیتا ہے۔ CR-حوصلہ افزائی نیورو پروٹیکشن کا ایک طریقہ کار دماغ میں آکسیڈیٹیو تناؤ کو دبانے کی وجہ سے ہے [379,380]۔ تاہم، کیلوری کی مقدار میں 50 فیصد کمی کے ساتھ شدید CR چوہوں میں افسردہ رویے کا سبب بنتا ہے [381]۔ الزائمر کی بیماری کے ماؤس ماڈلز میں، CR امائلائیڈ پلاک کے جمع ہونے کو محدود کرنے کے قابل ہے [384]۔

چوہوں میں تمام مثبت نتائج کے باوجود، غیر انسانی پریمیٹ میں سی آر کے نیورو پروٹیکٹو اثرات زیادہ واضح نہیں ہیں، جبکہ بڑے انسانی مطالعے کی کمی ہے [385]۔ اس کے باوجود، انسانوں کے ساتھ ایک چھوٹے سے بے ترتیب کنٹرول شدہ ٹرائل کے نتیجے میں علمی فعل میں کوئی خاص بہتری نہیں آئی [386]۔ بوڑھے بالغوں پر ایک اور طبی مطالعہ نے 3 ماہ کے CR [387] کے بعد میموری کے اسکور میں بہتری ظاہر کی۔ ہپپوکیمپس میں اعلیٰ فنکشنل کنیکٹیویٹی کے ساتھ میموری میں بہتری، موٹاپے کا شکار خواتین میں رپورٹ کی گئی جنہوں نے 3-ماہ کی CR ڈائیٹ [388] سے گزاری۔ نیورو پروٹیکٹو اثرات کی حد کو سمجھنے کے لیے CR کے ساتھ زیادہ وسیع انسانی مطالعات ضروری ہیں۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ بی سی جی ویکسینیشن کو حال ہی میں مثانے کے کینسر کے مریضوں میں الزائمر اور پارکنسنز کی بیماریوں کے خطرے کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے جو کہ بی سی جی امیونو تھراپی سے علاج نہیں کیے گئے مریضوں کے مقابلے میں [389، 390]۔ مثانے کے کینسر کے علاج میں، بی سی جی کو انتظامیہ کے معمول کے انٹراڈرمل راستے کے بجائے براہ راست مثانے میں لگایا جاتا ہے۔ مستقبل کے دلچسپ تحقیقی منصوبے نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں پر انٹراڈرمل بی سی جی کے اثرات کا جائزہ لیں گے اور یہ جاننے کے لیے بنیادی میکانزم کی چھان بین کریں گے کہ آیا تربیت یافتہ قوت مدافعت نیورو پروٹیکٹو اثرات میں کوئی کردار ادا کرتی ہے۔ فی الحال، دیر سے شروع ہونے والے الزائمر کے مریضوں (NCT04449926) میں انٹرا ڈرمل BCG انجیکشن کا استعمال کرتے ہوئے ایک کلینیکل ٹرائل جاری ہے۔

ریمارکس اختتامی

حیاتیاتی بڑھاپا ایک پیچیدہ عمل ہے جس میں حیاتیات کے تمام نظام شامل ہیں۔ مدافعتی نظام اس کے بالکل مرکز میں ہے، باقی سب کے ساتھ بات چیت کرتا ہے۔ عمر رسیدہ مدافعتی نظام بوڑھوں کے انفیکشنز اور عمر سے متعلقہ میٹابولک اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کے لیے بہت زیادہ حساسیت کا مجرم ہے۔ لہذا، انفیکشن سے متعلقہ بیماری اور اموات کو کم کرنے اور بوڑھے افراد میں ویکسین کے ردعمل کو بڑھانے کے لیے فطری اور انکولی مدافعتی ردعمل کو بہتر بنانا بہت ضروری ہے۔ یہاں، ہم نے میٹابولک ریگولیشن اور صحت مند مرکزی اعصابی نظام کو برقرار رکھنے میں مدافعتی یادداشت کے نئے کرداروں کی طرف اشارہ کرنے والی تحقیق کا ایک بڑا حصہ بھی پیش کیا۔ تمام زاویوں سے بڑھاپے تک پہنچنا، ایک مرکزی نوڈ کے طور پر استثنیٰ کے ساتھ، اور عمر رسیدگی سے ہر جگہ متاثر ہونے والے عام میکانزم کو نشانہ بناتے ہوئے اینٹی ایجنگ مداخلتوں کو ڈیزائن کرنا مزید تحقیق کا ایک سمجھدار طریقہ ہے۔ طرز عمل کی مداخلتیں جیسے کیلوری کی پابندی اور جسمانی ورزش کے ساتھ ساتھ فارماسولوجیکل ایجنٹ جیسے میٹفارمین اور ریسویراٹرول عمر بڑھنے کے بہت سے پہلوؤں کو کنٹرول کرنے کے قابل ہیں اور جانوروں کے ماڈلز اور انسانوں میں امید افزا نتائج برآمد ہوئے ہیں۔ صحت مند ہمت، فعال دماغ، اور شدید انفیکشن سے پاک لمبی زندگی گزارنے کے لیے کوشاں انسانوں کے لیے ایک جامع حکمت عملی ضروری ہے۔

اعلانات

مفادات کا تصادم مصنفین مسابقتی مفادات کا اعلان نہیں کرتے ہیں۔

کھلی رسائی یہ مضمون تخلیقی العام انتساب 4 کے تحت لائسنس یافتہ ہے (s)اور ماخذ، Creative Commons لائسنس کا لنک فراہم کریں، اور نشاندہی کریں کہ آیا تبدیلیاں کی گئی ہیں۔ اس آرٹیکل میں موجود تصاویر یا دیگر فریق ثالث کا مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل کیا جاتا ہے جب تک کہ مواد کو کریڈٹ لائن میں دوسری صورت میں اشارہ نہ کیا جائے۔ اگر مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل نہیں ہے اور آپ کے مطلوبہ استعمال کی قانونی ضابطے کے ذریعے اجازت نہیں ہے یا اجازت شدہ استعمال سے زیادہ ہے، تو آپ کو کاپی رائٹ ہولڈر سے براہ راست اجازت حاصل کرنے کی ضرورت ہوگی۔ اس لائسنس کی کاپی دیکھنے کے لیے، http://creativecommons.org/licenses/by/4 ملاحظہ کریں۔{4}}/۔

یہ مضمون الرجی اور امیونولوجی میں طبی جائزوں سے لیا گیا ہے https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x