مائیکرو آر این اے گردے کی نشوونما اور بیماری میں Ⅰ

تعارف

مائیکرو آر این اے (miRNAs) اینڈوجینس چھوٹے نان کوڈنگ آر این اے ہیں جن کی لمبائی عام طور پر 19-22 نیوکلیوٹائڈز ہوتی ہے۔ انسانی جینوم میں 1917 تشریح شدہ ہیئرپین پیشگی اور 2654 بالغ miRNAs (1) شامل ہیں، جو 60 فیصد سے زیادہ انسانی پروٹین کوڈنگ جینز (2) کو منظم کرتے ہیں۔ MiRNAs ٹرانسکرپشن کے بعد کی سطح پر جین کے اظہار کو ریگولیٹ کرتے ہیں، ترجمہی جبر اور mRNA عدم استحکام (3–5) دونوں کے ذریعے۔ پہلی شناخت شدہ miRNA کے فنکشن کی دریافت کے بعد سے، جو کہ نمیٹوڈ Caenorhabditis elegans میں سیل نسب کے فیصلوں کو منظم کرنے کے لیے دکھایا گیا تھا، 1993 (6, 7) میں، miRNAs کو متنوع حیاتیاتی عمل میں ترمیم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے، بشمولگردے کی مورفوجنیسیس. miRNA اظہار کی بے ضابطگیگردے کی ابتدائی نشوونما کو روکتا ہے۔اور ترقی کے روگجنن میں ملوث کیا گیا ہےگردے کی بیماریوں. اس جائزے میں، ہم miRNA بایوجنسیس، فنکشن، اور ٹارگٹنگ کے بارے میں موجودہ علم کا خلاصہ کرتے ہیں۔ اس کے بعد ہم گردے کی شکل میں miRNAs کے کردار پر توجہ مرکوز کرتے ہیں اورترقی پذیر گردے کی بیماریوںسمیتپیدائشی بے ضابطگیوںکےگردے اور پیشاب کی نالی(CAKUT) اورولمس ٹیومر. تحقیق کے اضافی دلچسپ شعبے، بشمول گردے کی متعدد دیگر بیماریوں میں miR NAs کا کردار، جیسے گردے کی شدید چوٹ (8-10)، پولی سسٹک کڈنی کی بیماری (11)، اور گردے کی پیوند کاری (10)، میں بڑے پیمانے پر توجہ دی گئی ہے۔ دیگر حالیہ جائزے. آخر میں، ہم ممکنہ طور پر ناول بائیو مارکر اور علاج کے ایجنٹوں کے طور پر miRNAs کی افادیت پر بحث کرکے نتیجہ اخذ کرتے ہیں۔

گردے کی بیماری کے مریضوں کے لیے CISTANCHE کو کام کرنے میں کتنا وقت لگتا ہے؟

miRNA بایوجنسیس اور فنکشن

miRNAs کی بایوجینیسیس نیوکلئس میں شروع ہوتی ہے، جہاں RNA پولیمریز II miRNA-انکوڈنگ جینز کو کیپڈ اور پولیڈینیلیٹڈ ہیئرپین ٹرانسکرپٹس میں نقل کرتا ہے، جس کا نام پرائمری miRNAs، یا pri-miRNAs (شکل 1) (12، 13) ہے۔ ان کے جینومک مقام کے لحاظ سے، miRNA-انکوڈنگ جینز کو انٹرا جینک (میزبان جینز کے اندرونی حصے میں واقع ہے؛ حوالہ 14) یا انٹرجینک (میزبان جین سے آزادانہ طور پر نقل کیا گیا ہے اور ان کے ٹرانسکرپشنی ریگولیٹری عناصر ہیں؛ حوالہ 15) کے طور پر درجہ بندی کی جاسکتی ہے۔ اس کے علاوہ، کچھ miRNAs کلسٹرز میں موجود ہیں اور انہیں پولی سیسٹرونک ٹرانسکرپٹس (16) کے طور پر نقل کیا گیا ہے۔

ٹرانسکرپشن کے بعد، pri-miRNA کو ribonuclease III جیسے انزائم DROSHA کے ذریعے مائکرو پروسیسر کمپلیکس سبونائٹ DGRC8 کے ساتھ مل کر ایک 70-نیوکلیوٹائڈ ہیئرپین ڈھانچے میں جوڑا جاتا ہے، جسے پری miRNA (17–20) کہا جاتا ہے۔ ایکسپورٹین 5/جی ٹی پی بائنڈنگ نیوکلیئر پروٹین RAN پری miRNAs کو cytoplasm (21, 22) میں ایکسپورٹ کرتا ہے، جہاں پری miRNA RNase III DICER اور TRBP (یا TARBP2) کے ذریعے اپنے ٹرمینل لوپ کی کلیویج سے گزرتا ہے تاکہ { {14}}نیوکلیوٹائڈ miRNA ڈوپلیکس جس میں گائیڈ اور مسافر کی پٹیاں شامل ہیں (بالترتیب miRNA:miRNA*)۔ اگلے مرحلے میں، miRNA ڈوپلیکس کو RISC (23) بنانے کے لیے ایک argonaute (AGO) پروٹین پر لوڈ کیا جاتا ہے۔ اسٹرینڈ سلیکشن اور ان وائنڈنگ کے بعد، مسافر اسٹرینڈ کو چھوڑ دیا جاتا ہے اور انحطاط کیا جاتا ہے (24)، جبکہ گائیڈ اسٹرینڈ RISC میں رہتا ہے اور واٹسن-کرک بیس پیئرنگ کے ذریعے ٹارگٹ mRNA کی شناخت چلاتا ہے۔

تصویر 1. miRNAs کی بایوجنسیس۔ MiRNA-انکوڈنگ جینز کو RNA پولیمریز II کے ذریعے ایک بنیادی miRNA (pri-miRNA) میں نقل کیا جاتا ہے۔ اس کے بعد، آر این اے بائنڈنگ پروٹین DGRC8 اور RNase III انزائم ڈروشا کے ذریعے تشکیل پانے والا ایک کمپلیکس pri-miRNA کو توڑ دیتا ہے، جو precursor miRNA (pre-miRNA) پیدا کرتا ہے، جو ایکسپورٹن 5 کے ذریعے سائٹوپلازم میں برآمد ہوتا ہے۔ ایک بار سائٹوپلازم میں، ڈائسر /TRBP کمپلیکس پری miRNA کو صاف کرتا ہے، بالغ miRNA کو جاری کرتا ہے۔ آخر میں، بالغ miRNA کو RISC پر لاد دیا جاتا ہے، جو واٹسن-کرک بیس جوڑی کے ذریعے ہدف mRNA کی شناخت کو چلاتا ہے، جس کا نتیجہ ترجمہی جبر یا mRNA انحطاط کے ذریعے جین کی خاموشی پر ہوتا ہے۔ ڈی جی آر سی 8، ڈی جارج سنڈروم نازک خطہ 8؛ RISC، RNA-حوصلہ افزائی سائیلنسنگ کمپلیکس؛ TRBP، TAR RNA بائنڈنگ پروٹین۔ BioRender.com کے ساتھ تخلیق کیا گیا۔

زیادہ تر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ miRNAs کے 5′ اختتام پر ڈومین (بیج کی ترتیب کہا جاتا ہے، جو نیوکلیوٹائڈ پوزیشنز 2 سے 7 تک پھیلا ہوا ہے) اپنے ہدف mRNAs کے 3′ غیر ترجمہ شدہ خطے (3′UTR) پر ایک مخصوص خطے کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ ترجمہی جبر اور/یا mRNA ڈیڈینیلیشن اور کشی (3–5)۔ تاہم، دیگر خطوں میں بھی miRNA بائنڈنگ سائٹس کی نشاندہی کی گئی ہے، بشمول 5′UTR (25, 26)، کوڈنگ کی ترتیب (27)، اور جین پروموٹرز (28–30)۔ اگرچہ miRNAs بنیادی طور پر جین کے جبر سے وابستہ ہیں، لیکن miRNAs کے ذریعے پوسٹ ٹرانسکرپشن اپ گریجولیشن بھی بعض حالات میں ہو سکتا ہے (28، 31–33)۔

miRNA-ثالثی جین ریگولیشن (34، 35) سے وابستہ کئی منفرد خصوصیات ہیں۔ سب سے پہلے، ایک واحد miRNA سینکڑوں mRNAs کو نشانہ بنا سکتا ہے اور دبا سکتا ہے، اگرچہ عام طور پر ہر ہدف کے لیے نسبتاً ہلکی ڈگری تک۔ اس طرح، miRNAs کے بارے میں سوچا جاتا ہے کہ وہ جین کے اظہار کو ٹھیک کرنے کے لیے کام کرتے ہیں۔ تاہم، جیسا کہ ہر mRNA ایک ہی یا مختلف miRNAs کے لیے متعدد بائنڈنگ سائٹس کو گھیر سکتا ہے، اس لیے نتیجہ کا مشترکہ اثر زیادہ طاقتور ہوتا ہے (36–38)۔ مزید یہ کہ، دیئے گئے سگنلنگ پاتھ وے کے اندر متعدد اجزاء کو انفرادی miRNAs یا miRNA کلسٹرز (39, 40) کے ذریعے ماڈیول کیا جا سکتا ہے۔ دوسرا، miRNA-ثالثی جبر نسبتاً تیزی سے ہوتا ہے، کیونکہ miRNAs رائبوزوم کی سطح پر پروٹین کی ترکیب کو روکتا ہے (41)۔ تیسرا، miRNAs کو مخصوص ذیلی سیلولر حصوں میں مرتکز کیا جا سکتا ہے تاکہ سائٹ کے مخصوص پروٹین ٹرانسلیشن کو منظم کیا جا سکے (42، 43)۔ آخر میں، miRNAs کا ایک چھوٹا ذیلی سیٹ مختلف سیل اقسام میں کل miRNA پول پر حاوی ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ یہ ماسٹر miRNAs (44) کے طور پر کام کر سکتے ہیں۔ اس خیال کو مدنظر رکھتے ہوئے، بہت سے پرچر miRNAs میں سے بہت سے خلیوں کی اقسام (44، 45) میں AGO پروٹین کے ذریعہ ثالثی پوسٹ ٹرانسکرپشن ریگولیشن کی اکثریت پر مشتمل دکھائی دیتے ہیں۔ مثال کے طور پر، ایک لافانی انسانی ایمبریونک کڈنی سیل لائن (HEK293T) میں، miRNAs جن کا اظہار 100-1000 ریڈز فی ملین سے کم تھا، ہائی تھرو پٹ miRNA سینسر لائبریری (45) کا استعمال کرتے ہوئے دبانے والی سرگرمی کا مظاہرہ نہیں کیا۔

مختلف سیلولر سگنلز کے جواب میں مناسب miRNA اظہار کو یقینی بنانے کے لیے miRNAs کی بایوجنسیس سخت مقامی اور وقتی کنٹرول کے تحت ہے۔ miRNA بایوجنسیس کا ضابطہ متعدد سطحوں پر ہوتا ہے، بشمول ٹرانسکرپشن فیکٹر بائنڈنگ کرنے والوں اور/یا miRNA جینز کے فروغ دینے والوں کے ساتھ، pri-miRNAs کی DROSHA پروسیسنگ، پری miRNAs کی DICER پروسیسنگ، RNA میتھیلیشن، miRNA پیشگیوں کی تدوین، ایڈنیلیشن، یوریڈیلیشن۔ آر این اے کشی، اور بہت سے دوسرے میکانزم۔ گہرائی سے جائزہ لینے کے لیے، براہ کرم ہا اینڈ کم (46) کا حوالہ دیں۔ حال ہی میں، سپر اینہانسرز بھی نقل اور DROSHA/DGCR8-ثالثی pri-miRNA پروسیسنگ دونوں کو بڑھا کر miRNA بائیو جینیسس کو کنٹرول کرنے والے ریگولیٹری عناصر کی ایک نئی کلاس کے طور پر ابھرے ہیں۔ ایک وسیع H3K4me3 دستخط کے ساتھ مل کر، سپر بڑھانے والی سرگرمی ٹشو سے متعلق miRNA اظہار کے نمونوں اور افعال کو شکل دیتی ہے (47)۔