جینیاتی طور پر متعین نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں مائٹوکونڈریل ڈائنامک رویے کی پیشن گوئی حصہ 1

خلاصہ:

مائٹوکونڈریل ڈائنامکس میں مائٹوکونڈریل فیوژن، فیوژن اور حرکت شامل ہے۔ مائٹوکونڈریل فیوژن اور فیوژن بظاہر ہر جگہ موجود ہیں، جب کہ مائٹوکونڈریل موومنٹ خاص طور پر نیورونل ایکسونز کے ذریعے آرگنیل ٹرانسپورٹ کے لیے اہم ہے۔

مائٹوکونڈریا سیل کا ایک بہت اہم حصہ ہے۔ مائٹوکونڈریا سیل کے "توانائی کے کارخانوں" کی طرح ہیں، جو کھانے سے توانائی لیتے ہیں اور سیل کے استعمال کے لیے اسے اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ (ATP) میں تبدیل کرتے ہیں۔ مائٹوکونڈریا جسم کے بہت سے پہلوؤں کے لیے ضروری ہے، بشمول دل اور پٹھوں کی صحت اور خراب خلیوں کی مرمت۔

تاہم، مائٹوکونڈریا کے فنکشن سے متعلق ایک زیادہ ناول اور دلچسپ علاقہ اس کا میموری کے ساتھ تعلق ہے۔ کچھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ مائٹوکونڈریا کا کام سیل کو درکار توانائی فراہم کرنے تک محدود نہیں ہے۔ وہ ہماری یادداشت سمیت ہمارے علمی افعال کو بھی متاثر کر سکتے ہیں۔

ایک تحقیق میں پتا چلا ہے کہ مائٹوکونڈریل نقصان میموری سے متعلق سگنلنگ میں خلل کا باعث بن سکتا ہے۔ محققین نے یہ بھی پایا کہ مائٹوکونڈریا کی تعداد میں اضافہ کرکے اور خراب شدہ مائٹوکونڈریا کی مرمت کرکے، وہ چوہوں میں یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ ان نتائج سے ہمیں ایک اچھا اشارہ ملتا ہے کہ مائٹوکونڈریل فنکشن اور میموری کے درمیان گہرا تعلق ہے۔

مائٹوکونڈریا کی صحت انسانوں میں طویل مدتی یادداشت کے کام کے لیے بھی اہم ہے۔ کچھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ جیسے جیسے انسانوں کی عمر بڑھتی ہے، مائٹوکونڈریا کا کام کم ہوتا جاتا ہے، اور اس وجہ سے، کچھ علمی حالات بھی متاثر ہوتے ہیں۔ اس میں ڈیمنشیا اور الزائمر جیسی بیماریاں شامل ہیں۔

بلاشبہ، انسانی یادداشت میں مائٹوکونڈریا کے صحیح کردار کا تعین کرنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔ تاہم، جن مطالعات کا ہم نے اوپر ذکر کیا ہے وہ اب بھی لوگوں کو کچھ بہت اہم معلومات فراہم کرتے ہیں۔ اپنے مائٹوکونڈریا کی حفاظت کر کے، ہم اپنی یادداشت کو بہتر طریقے سے محفوظ رکھنے کے قابل ہو سکتے ہیں، جس سے ہمیں بہتر طور پر یہ سمجھنے میں مدد ملے گی کہ علمی فعل سے متعلق بیماریوں کو کیسے روکا جائے اور ان کا علاج کیا جائے۔

مختصر یہ کہ مائٹوکونڈریا ہمارے جسم کا ایک ناگزیر حصہ ہے اور یہ توانائی فراہم کرنے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ مزید یہ کہ تازہ ترین تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ مائٹوکونڈریل فنکشن انسانی یادداشت کو بھی متاثر کر سکتا ہے۔ ہمیں مائٹوکونڈریل فنکشن کے بارے میں اپنی سمجھ کو مضبوط کرنا چاہیے اور اس کی مناسب حفاظت کرنی چاہیے تاکہ ہم یادداشت سے متعلق بیماریوں کے خطرے کو کم کر سکیں اور صحت مند زندگی گزار سکیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔ Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche میں اینٹی آکسیڈنٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیٹیو اور سوزش کے ردعمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح اعصابی نظام کی صحت کی حفاظت کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے 10 طریقے جانیں پر کلک کریں۔

یہاں، ہم مائٹوکونڈریل مقدار اور کوالٹی کنٹرول میں مختلف مائٹوکونڈریل متحرک عمل کے کرداروں کا جائزہ لیتے ہیں، چارکوٹ – میری – دانتوں کی بیماری کی قسم 2A میں اعصابی نظام پر ان کے اثرات پر زور دیتے ہیں، امیوٹروفک لیٹرالسکلیروسیس، فریڈرک کے ایٹیکسیا، غالب آپٹک ایٹروفیسن، پارکنگ اور ان کے اثرات۔ بیماریوں.

میکانزم اور تصورات کے علاوہ، ہم وٹرو میں مائٹوکونڈریل ڈائنامک dysfunction کی پیمائش کے لیے مختلف تکنیکی طریقوں کو تفصیل سے دریافت کرتے ہیں، یہ بیان کرتے ہیں کہ کس طرح ٹشو کلچر اسٹڈیز کے نتائج کو انسانی نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں مائٹوکونڈریل ڈائنامک کی بہتر تفہیم پر لاگو کیا جا سکتا ہے، اور یہ تجویز کرتے ہیں کہ یہ تجرباتی پلیٹ فارم کیسے ہو سکتا ہے۔ مختلف بیماریوں میں امیدواروں کے علاج یا ایک ہی طبی تشخیص کا اشتراک کرنے والے انفرادی مریضوں کا جائزہ لینے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔

مطلوبہ الفاظ: mitochondrial dynamics; neurodegenerative بیماریوں؛ mitofusin.

1. تعارف

ایروبک زندگی ATP پیدا کرنے کے لیے مائٹوکونڈریل آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن پر منحصر ہے جو زیادہ تر حیاتیاتی عمل کو ایندھن فراہم کرتی ہے۔

میزبان خلیات اور مائٹوکونڈریا کے درمیان سمبیوٹک تعلق، جن کے بیکٹیریل آباؤ اجداد نے تقریباً 1.5 بلین سال قبل قدیم یونی سیلولر جانداروں پر حملہ کیا تھا [1,2]، زمین پر کثیر خلوی زندگی کے ارتقاء کا مرکز تھا۔

یہ رشتہ ناقابلِ تسخیر ہے، کیونکہ میزبان حیاتیات اپنے رہائشی مائٹوکونڈریا کے بغیر زندہ نہیں رہ سکتے، اور مائٹوکونڈریا نے جوہری جینوم کی میزبانی کے لیے اپنے ڈی این اے کا ~99% برآمد کیا ہے۔

میٹابولک ہومیوسٹاسس، مائٹوکونڈریل بائیو جینیسس، اور سینسنٹ مائٹوکونڈریا (مائٹوفیجی) یا سیلز (اپوپٹوسس) کے پروگرام شدہ تبدیلی کے لیے ضروری سیاق و سباق کے مطابق مناسب رویے کی ترتیب کے لیے ضروری ہے کہ مائٹوکونڈریا اور میزبان خلیے انفرادی آرگنیلز کی خودمختاری کو برقرار رکھتے ہوئے بات چیت کریں جو ان کے پروجیکشن کی میراث ہے۔

مائٹوکونڈریل ڈائنامزم اس سیل – آرگنیل کوآرڈینیشن کا ایک اہم جز ہے [3]۔ مائٹوکونڈریل ڈائنامکس میں مائٹوکونڈریل فیوژن، فیوژن، اور حرکت پذیری شامل ہیں [4,5]۔

مشاہداتی سطح پر، یہ الگ الگ عمل ہیں جن کی سرگرمی کا تعین سیل کی قسم اور پیتھوفزیولوجیکل سیاق و سباق سے ہوتا ہے۔ اس طرح، خاموش فبرو بلوسٹس میں مائٹوکونڈریا انتہائی باہم جڑے ہوئے نیٹ ورکس کا حصہ ہیں جس میں مائٹوکونڈریل فیوژن اور اجتماعی کی مسلسل ساختی دوبارہ تشکیل؛ انفرادی مائٹوکونڈریا کی ہدایت شدہ ذیلی سیلولر نقل و حمل شاذ و نادر ہی ہوتی ہے (~2%–4%)۔

تاہم، فبروبلاسٹ مائٹوسس اور سائٹوکینیسیس سے پہلے، مائٹوکونڈریل نیٹ ورک فِشن ثالثی سے گزرتا ہے، جس کے نتیجے میں تقریباً آدھے انفرادی آرگنیلز کو ہر بیٹی کے خلیے کے پیشرو [6] میں بھیج دیا جاتا ہے۔

اس کے برعکس، کارڈیک اور سکیلیٹل مائیوسائٹس کا مائٹوکونڈریا بظاہر انفرادی اعضاء کے جامد گروپ ہیں جو myofilaments کے درمیان موجود ہیں۔ فیوژن اور فیوژن شاذ و نادر ہی ہوتے ہیں [7,8]۔

نیوران میں، مائٹوکونڈریل ڈائنامزم سب سیلولر مقام کے مطابق آگے بڑھتا ہے: نیورونل سوما میں مائٹوکونڈریا سٹیشنری پیرینوکلیئر کلسٹرز کے طور پر موجود ہے، نیورونل عمل کے اندر مائٹوکونڈریا یا تو چھوٹے کلسٹرز (~70%) میں لنگر انداز ہوتے ہیں یا فعال طور پر اینٹی گریڈ یا ریٹروگریڈ ٹرانسپورٹ (~3%) سے گزر رہے ہوتے ہیں۔ ، اور synaptic neuromuscular junctions کے اندر مائٹوکونڈریا اسٹیشنری انفرادی آرگنیلز ہوتے ہیں [9,10]۔

مائٹوکونڈریل ڈھانچے کا تنوع اور سیل کی قسم اور سب سیلولر لوکیشن کے مطابق مائٹوکونڈریل ڈائنامکس کا امتیازی اطلاق اس بات کی وضاحت کر سکتا ہے کہ کیوں مائٹوکونڈریل ڈائنامک ڈیسفکشن نیورولوجیکل سسٹم کو شدید طور پر متاثر کرتا ہے [1l]۔

یہاں، ہم مائٹوکونڈریل ڈائنامزم اور ڈائنامک dysfunction کا ایک جائزہ فراہم کرتے ہیں کیونکہ ان کا تعلق جینیاتی نیوروڈیجینریٹو بیماریوں سے ہے اور وٹرو میں preclinical اور vivo تجرباتی نظاموں میں ان کی تشخیص کے نقطہ نظر کو بیان کرتے ہیں۔

2. مائٹوکونڈریل فیوژن، فیوژن، اور حرکت پذیری۔

مائٹوکونڈریل فیوژن، فیوژن، اور حرکت پذیری کو انفرادی ٹھوس عمل کے طور پر آسانی سے دیکھا جاتا ہے۔ مائٹوکونڈریلڈینامزم میں ثالثی کرنے والے مالیکیولر میکانزم اور اہم عوامل کو بڑی تفصیل سے سمجھا جاتا ہے اور یہ بہت سے تفصیلی جائزوں کا موضوع تھے [4,5,12,13]۔

اہم بات یہ ہے کہ مائٹوکونڈریل فیوژن، فیوژن، اور نقل و حمل جسمانی اور میکانکی طور پر ایک دوسرے سے جڑے ہوئے ہیں اور مربوط کنٹرول کے تابع ہیں۔ صحت مند مائٹوکونڈریا کا فِشن آرگنیل ریپلیکیشن، بیکٹیریل بیکٹیریل ریپروڈکشن کی بحالی کا ایک ذریعہ ہے [14]۔

سیل مائٹوکونڈریا کو عددی طور پر بڑھانے کے لیے، صحت مند پیرنٹ آرگنیلز اپنے مائٹوکونڈریل جینوم کی نقل تیار کرتے ہیں اور دو بیٹیوں کے مائٹوکونڈریا میں سڈول ریپلیکٹیو فیوژن سے گزرتے ہیں، جن میں سے ہر ایک ہوسٹ سیل مائٹوکونڈریل اجتماعی کا ممبر بن سکتا ہے: 1۔

اس کے 13 پروٹین کوڈنگ مائٹوکونڈریل ڈی این اے (mtDNA) جینز اور سیکڑوں جوہری انکوڈ شدہ مائٹوکونڈریل پروٹینز (مجموعی طور پر ٹرمڈ مائٹوکونڈریل بائیوجنسیس) کے شامل ہونے کے ٹرانسکرپشن اور ترجمہ کے ذریعے ایک انفرادی آرگنیل کے طور پر "بڑھنا"؛ یا 2.

ایک موجودہ باہم منسلک مائٹوکونڈریل نیٹ ورک کے ساتھ فیوز کرکے شامل ہونا۔ اس طرح، نقلی ہم آہنگی مائٹوکونڈریل فیوژن ٹومیٹوکونڈریل بائیوجنسیس اور مائٹوکونڈریل فیوژن (شکل 1) دونوں کی قیادت کرتا ہے۔

اس کے برعکس، زخمی/سینیسنٹ پیرنٹ مائٹوکونڈریون کا غیر متناسب فِشن تباہ شدہ اجزاء کو ان کی علیحدگی اور بیٹی آرگنیلز میں سے ایک میں علیحدگی کے ذریعے منتخب ہٹانے کا عمل ہے۔ اس بیٹی کو بالآخر ہٹا دیا جاتا ہے اور اس کے اجزاء کو ری سائیکل کیا جاتا ہے [15]۔

غیر متناسب فِشن کے بعد، بڑی صحت مند بیٹی مائٹوکونڈریون یا تو بایوجینک میچوریشن یا انٹیگریٹیو فیوژن سے گزر سکتی ہے، بالکل اسی طرح جیسے ریپلیٹیٹیو فیشن کی بیٹیاں۔

تاہم، چھوٹی بیٹی مائٹوکونڈریون جس میں نقصان دہ عناصر ہوتے ہیں اور عام طور پر ∆Ψm (اندرونی جھلی الیکٹرو کیمیکل پروٹون گریڈینٹ جو سانس کے پیچیدہ کام کو چلاتا ہے) کی کھپت کو ظاہر کرتا ہے، کو فیوژن سے گزرنے سے روکا جاتا ہے اور اس کے بجائے اسے mitophagy (mitochondrion) کے ذریعے ہٹانے کا ہدف بنایا جاتا ہے۔

اس طرح، غیر متناسب مائٹوکونڈریل فِشن بیٹی مائٹوکونڈریا (شکل 1) کی صحت کی حالت کے لحاظ سے، مائٹوکونڈریل فیوژن، بائیو جینیسس، اور مائٹوفگی کو قابل بناتا ہے اور دباتا ہے۔

اس کے مطابق، مائٹوکونڈریل فِشن ضروری ٹومیٹوکونڈریل مقداری کنٹرول (بذریعہ ریپلیکٹیو فیشن اور بائیو جینیسس) اور مائٹوکونڈریل کوالٹی کنٹرول (بذریعہ غیر متناسب فِشن اور مائٹوفگی) ہے۔

اس وجہ سے، یہ پیشین گوئی کی جا سکتی ہے کہ مائٹوکونڈریل فِشن میں خلل ڈالنا یا غیر منظم کرنا مائٹوکونڈریل ہومیوسٹاسس کو سنجیدگی سے متاثر کرے گا۔

اس تصور سے مطابقت رکھتے ہوئے، ایک انتہائی نایاب، مہلک، اور کثیر نظاماتی میٹابولک خرابی کا تعلق تنقیدی مائٹوکونڈریل فِشن پروٹین، DRP1 [16–19] کے نقصان دہ تغیرات سے تھا، حالانکہ DNM1L جینیکن میں غالب تغیرات بھی غالب آپٹک atrophy کا سبب بنتے ہیں۔ فینوٹائپ [20]۔

مائٹوکونڈریل فیوژن پوسٹ ریپلیکٹیو مائٹوکونڈریل میچوریشن اور بیٹی آرگنیلز کے مائٹوکونڈریل نیٹ ورکس میں انضمام کے لیے مرکزی حیثیت رکھتا ہے۔ مائٹوکونڈریل فیوژن بھی ایک جزوی طریقہ کار ہے جو انفرادی مائٹوکونڈریا کی فٹنس کو برقرار رکھتا ہے۔

یہ عمل کراس تکمیل کے ذریعے مرمت کے تصور پر مبنی ہے [21] (شکل 1)۔ مثال کے طور پر، مائٹوکونڈریا میں اپنے mtDNA جینومز کی متعدد آزاد کاپیاں ہوتی ہیں، جو وقت کے ساتھ ساتھ تبدیلیاں جمع کرتی ہیں۔

اگر mtDNA اتپریورتن کا بوجھ بہت زیادہ ہے تو، غیر متناسب فِشن کو ناگوار جینومز (ویڈی سوپرا) کو الگ کرنے اور ختم کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے۔ تاہم، جب mtDNA اتپریورتن غیر متناسب فِشن کو متحرک کرنے کے لیے کافی حد تک نقصان دہ نہیں ہوتے ہیں، تو خراب مائٹوکونڈریا جینومز کو فیوز اور تبادلہ کر سکتا ہے، اس طرح باہمی مرمت کے لیے undamagedmtDNA ٹیمپلیٹس فراہم کرتا ہے [22]۔

تکمیل (یا کم کرنے) کے ذریعہ مرمت کا ایک ہی تصور مائٹوکونڈریل پروٹین اور جھلیوں پر لاگو ہوتا ہے [23]۔

آرگنیل کی دیکھ بھال میں مائٹوکونڈریل فیوژن کے ذریعے ادا کیا جانے والا اہم کردار بیرونی مائٹوکونڈریل میمبرین فیوژن پروٹینز مائٹوفوسین (MFN) 1 اور 2 میں دوہری کمی کا مظہر ہے، جو نہ صرف مائٹوکونڈریل فریگمینٹیشن کو ظاہر کرتا ہے بلکہ غیرمقابلہ انحطاط سے بھی ظاہر ہوتا ہے۔ فیوژن- ثالثی مرمت [24,25]۔

مائٹوکونڈریل حرکت پذیری، اور خاص طور پر نیورونل عمل کے ذریعے نقل و حمل کی ہدایت، مائٹوکونڈریل فیوژن اور فیوژن کے مقابلے میں مکمل طور پر سمجھ میں نہیں آتی۔ آؤٹرمیٹوکونڈریل جھلیوں پر میرو پروٹینز Trak1/Miltonadaptor پروٹین کے ساتھ کیلشیم پر منحصر انداز میں تعامل کرتے ہیں جو مائٹوکونڈریا سے ڈائنین (ریٹروگریڈ اسمگلنگ) یا کائنسین-1(انٹیگریڈ اسمگلنگ) فیملی موٹر پروٹین جو مائٹوکونڈریا کو سیلولر/مائیکرو ٹوبولس کے ساتھ منتقل کرتے ہیں۔ ,27] (شکل 2 مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹ)۔

تصویر 2. مائٹوکونڈریل فنکشن اور حرکت پذیری کی وضاحت نیوران میں ذیلی خلوی مقام سے ہوتی ہے۔

اسکیمیٹک بائیں طرف نیورونل سوما، مرکز میں ایکسون، اور دائیں طرف Synapses کے ساتھ ڈینڈرائٹس کو ظاہر کرتا ہے۔ انسیٹ دکھاتا ہے کہ میرو ایک مائٹوکونڈریون کو اڈاپٹر پروٹین Trak1 کے ذریعے ڈائنین یا کائنسین موٹر پروٹین سے منسلک کرتا ہے تاکہ محوری مائیکرو ٹیوبلز کے ساتھ نقل و حمل کے لیے۔

یہاں، سائٹوپلاسمک فری کیلشیم میں مقامی تغیرات، جیسا کہ فزیکل ایکونالنجوری میں مشاہدہ کیا جاتا ہے، مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹ اور منزل کو منظم کرتا ہے [27,28]۔

دیگر پیتھو فزیوولوجیکل ڈیٹرمینٹس جو یا تو نقل و حمل کے لیے مائٹوکونڈریا کا انتخاب کرتے ہیں یا انہیں مخصوص منزلوں کی طرف لے جاتے ہیں، ان کی وضاحت کی جا رہی ہے، بشمول ڈسٹروپٹڈ ان شیزوفرینیا 1 (DISC1) پروٹین جو کہ GTP- پابند Miro1 اور Synified نمبر سے متعلقہ حقائق کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے اینٹیگریڈ کائنسین ثالثی مائٹوکونڈریل اسمگلنگ کو ماڈیول کرتا ہے۔ اور سرگرمی [30]۔

جو بات واضح ہو گئی وہ یہ ہے کہ مائٹوکونڈریل فیوژن اور فیوژن کے درمیان توازن میں پیتھولوجیکل تبدیلی، جو اکثر مائٹوکونڈریل اسمگلنگ میں خلل کے ساتھ ہوتی ہے، بہت سے طبی اور تجرباتی نیوروڈیجینریٹو سنڈرومز [4,10,31–34] کی علامت ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com