نیوروڈیجنریشن میں میٹابولک dysfunction کی دوبارہ تشخیص: مائٹوکونڈریل فنکشن اور کیلشیم سگنلنگ حصہ 2 پر توجہ مرکوز کریں

کنٹرول، پروٹین کی جمع، ترقی پسند سیلولر dysfunction، اور neurodegeneration. اوپر مذکور کئی مائٹوکونڈریل ڈیہائیڈروجنیسز (PDH، -KGDH، اور ICDH) کو mitochondrial میٹرکس [63–65] کے اندر Ca2+ ارتکاز کے ذریعے ریگولیٹ کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔

پروٹین انسانی جسم کے لیے سب سے اہم غذائی اجزاء میں سے ایک ہے اور اس کا ہمارے دماغ کے علمی فعل اور یادداشت سے گہرا تعلق ہے۔ پروٹین متعدد امینو ایسڈز پر مشتمل ایک میکرومولکول ہے۔ یہ جسم میں بہت سے اہم کردار ادا کرتا ہے، جیسے سیل کی ساخت کی بنیادی اکائی تشکیل دینا، میٹابولزم میں حصہ لینا، آکسیجن لے جانا، اور مدافعتی فعل کو برقرار رکھنا۔ ادراک اور یادداشت کے عمل میں، اہم عمل جیسا کہ نیورو ٹرانسمیٹر اور نیورو ٹرانسمیٹر کی ترکیب، نیز جین کے اظہار کے ضابطے میں پروٹین کی شرکت کی ضرورت ہوتی ہے۔

اس کے علاوہ سائنسی تحقیق نے یہ بھی ثابت کیا ہے کہ پروٹین کی جمع اور یادداشت کے درمیان ایک لازم و ملزوم تعلق ہے۔ ایک اہم تحقیق سے پتا چلا ہے کہ دماغ میں تاؤ نامی ایک نیورونل پروٹین غیر معمولی طور پر نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں جیسے الزائمر اور الزائمر کے مرض میں مبتلا مریضوں کے دماغوں میں جمع ہو جائے گا، جو کہ ان بیماریوں کا ایک اہم مظہر بھی ہے۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ یادداشت اور دماغی صحت کو برقرار رکھنے کے حوالے سے پروٹین کی درست تہہ اور مستحکم ساخت خلیات کے معمول کے کام اور دماغی افعال کے لیے بہت ضروری ہے۔

اس بات کو کیسے یقینی بنایا جائے کہ ہم صحت مند جسم اور ذہنی سطح کو برقرار رکھنے کے لیے کافی پروٹین کھاتے ہیں؟ یہ بہت آسان ہے۔ ہمیں اپنی روزمرہ کی خوراک میں صرف کافی پروٹین استعمال کرنے کی ضرورت ہے۔ پروٹین سے بھرپور غذائیں، جیسے چکن، مچھلی، پھلیاں اور دودھ کی مصنوعات، ہماری روزمرہ کی خوراک کا بنیادی ذریعہ ہو سکتی ہیں۔ مناسب خوراک کی ساخت اور متوازن غذائیت کا استعمال نہ صرف ہماری صحت اور جسم کے افعال کی ضمانت دیتا ہے بلکہ دماغی صحت کو برقرار رکھنے اور یادداشت کو بڑھانے میں بھی ایک خاص کردار ادا کرتا ہے۔

مختصراً، پروٹین ایک اہم غذائیت ہے جو انسانی صحت اور فکری نشوونما کے لیے ناگزیر ہے۔ مناسب مقدار اور سائنسی خوراک کا ڈھانچہ اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ انسانی جسم کافی پروٹین جذب کرے اور دماغ اور جسم کی معمول کی نشوونما اور کام کو یقینی بنائے۔ ہمیں پروٹین کی مقدار اور دماغی صحت پر اس کے اثرات پر مثبت توجہ دینی چاہیے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔ Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل، جو یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو مناسب غذائیت اور توانائی حاصل ہو، اس طرح دماغی توانائی اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

یادداشت کو بڑھانے کے لیے سپلیمنٹس جاننے پر کلک کریں۔

Ca2+-ریگولیٹڈ mitochondrial dehydrogeneses کے ذریعے اتپریرک رد عمل TCA سائیکل میں شرح کو محدود کرنے والے مراحل ہیں، اور اس وجہ سے مائٹوکونڈریل میٹرکس میں آزاد-Ca2+ مواد میٹابولک آؤٹ پٹ کا ایک بڑا ریگولیٹر ہے۔

PDH سرگرمی اس کے E1 ذیلی یونٹ کے ڈی فاسفوریلیشن میں اضافہ کرتی ہے، جس میں Ca2+-حساس فاسفیٹیس (PDP1) [64] کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے۔ نیوران میں، وولٹیج پر منحصر Ca2+ چینلز کے ذریعے Ca2+ آمد کی پلازما جھلی کے ساتھ synaptic vesicles کے فیوژن اور synaptic cleft [66, 67] میں نیورو ٹرانسمیٹرس کے اخراج کے لیے ضروری ہے۔

Synaptic ٹرانسمیشن کے ذریعے نیورونل کمیونیکیشن ایک توانائی کا مطالبہ کرنے والا عمل ہے، اور مائٹوکونڈریا کا اس عمل میں ATP (بذریعہ OxPhos) فراہم کر کے اور Synaptic Ca2+/iCa2+ کو نیورو ٹرانسمیٹر ریلیز کو ماڈیول کرنے کے لیے بفرنگ کر کے ایک اہم کردار ادا کرتا ہے[68] .

ICa2+ کا موثر ضابطہ اور بفرنگ نیورونل ایکسائٹوٹوکسٹی کو روکنے کے لیے اہم ہے۔ مائٹوکونڈریا اور اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER) دونوں ICa2+ سگنلنگ کے اہم ماڈیولر ہیں اور نیورونل ICa2+ بفرنگ میں ER کا کردار اچھی طرح سے جانا جاتا ہے [69, 70]۔

تاہم، نیورانز میں mCa2+ بفرنگ کے بارے میں ہماری سمجھ محدود اور ارتقا پذیر ہے۔ Ca2+ مائٹوکونڈریل کیلشیم یونی پورٹر چینل (mtCU) [71, 72] کے ذریعے مائٹوکونڈریل میٹرکس میں داخل ہوتا ہے اور mitochondrialNa+/Ca2+ ایکسچینجر (NCLX) [73, 74] کے ذریعے نکالا جاتا ہے۔

mCa2+ ایکسچینج یا میٹرکس بفرنگ کی صلاحیت میں کوئی خرابی مائٹوکونڈریل Ca2+ ہومیوسٹاسس میں خرابیوں کا باعث بن سکتی ہے جس کے نتیجے میں mCa2+ اوورلوڈ، آکسیڈیٹیو تناؤ، میٹابولک dysfunction، اور سیل کی موت ہو سکتی ہے جو AD کا سبب بن سکتی ہے یا اس سے پہلے ہو سکتی ہے۔ پیتھالوجی [75-78]۔

ہم اور دوسروں نے اطلاع دی ہے کہ مائٹوکونڈریل اور میٹابولک dysfunction AD روگجنن میں بنیادی معاون ہے، جس میں A مجموعوں اور NFTs [18, 77, 79, 80] کی ظاہری شکل سے پہلے غیر فعال ہونا قابل مشاہدہ ہے۔

ہمیں ایس اے ڈی مریضوں کے پوسٹ مارٹم کے بعد دماغ سے الگ تھلگ نمونوں میں ایم سی اے2+ ہینڈلنگ جین کے اظہار میں اور قابل مشاہدہ AD پیتھالوجی [77] سے پہلے AD (3xTg-AD) کے ٹرپل ٹرانسجینک ماؤس ماڈل میں تبدیلیاں پائی گئیں۔

ہمارے مشاہدات سے پتہ چلتا ہے کہ mCa2+ ایکسچینج مشینری کی عمر پر منحصر ازسرنو تشکیل کی وجہ سے ہونے والا اوورلوڈ میٹابولک اور مائٹوکونڈریل dysfunction کو فروغ دے کر AD کی ترقی میں حصہ ڈالتا ہے۔

ہمیں APPswe سیل لائنوں (K670N, M671L سویڈش میوٹیشن) میں OxPhoscapacity میں کمی بھی ملی، جو AD [77] میں خراب مائٹوکونڈریل میٹابولزم کے مزید ثبوت فراہم کرتے ہیں۔

اہم بات یہ ہے کہ 3xTg-AD چوہوں میں NCLX کے اظہار کے ذریعے نیورونل mCa2+ بہاؤ کی صلاحیت کا جینیاتی بچاؤ عمر پر منحصر AD جیسی پیتھالوجی [77] کو روکنے کے لیے کافی تھا۔

ADmice میں مقداری تقابلی پروٹومکس کی حکمت عملیوں کو استعمال کرتے ہوئے، دوسرے گروہوں نے مائٹوکونڈریل پروٹوم میں اہم تبدیلیوں کی اطلاع دی ہے، بشمول سائٹرک ایسڈ سائیکل، آکس فاس، پائروویٹ میٹابولزم، گلائکولیسس، آکسیڈیٹیو تناؤ، آئن ٹرانسپورٹ، اپوپٹوس، اور مائٹوکونڈریل پروٹومکس کے ساتھ ساتھ ADmice کے 9. -81]۔

A-transgenic C. elegansmodel (GRU102) میں میٹابولومکس سے mCa2+ dysregulations کے مزید ثبوت، جس میں مصنفین نے TCA سائیکل بہاؤ میں نمایاں A جمع ہونے سے پہلے کمی ظاہر کی، جس میں سب سے بڑی کمی کا مشاہدہ کیا گیا -KGDH سرگرمی .

کنٹرول کیڑے میں -KGDH کے ناک آؤٹ نے بنیادی اور زیادہ سے زیادہ تنفس دونوں میں کمی پیدا کی جیسا کہ AD ورم ماڈل میں مشاہدہ کیا گیا ہے [18]۔

ان مشاہدات سے پتہ چلتا ہے کہ -KGDH کی سرگرمی میں کمی ہی AD میں مشاہدہ کیے گئے میٹابولک خسارے کو دور کرنے کے لیے کافی ہے اور یہ Yao et al کے مطالعہ کے مطابق ہے۔[46] جس میں 3-ماہ پرانے 3xTg-AD چوہوں میں مائٹوکونڈریل سانس لینے اور PDH کی سرگرمی میں کمی کے ساتھ ROS جنریشن میں اضافہ ہوا [46]۔ مجموعی طور پر، یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ mCa2+ dysregulation AD میں ابتدائی واقعہ ہے۔

مائٹوکونڈریا انتہائی متحرک ہیں، اور دماغ میں سیل ٹائپ مخصوص میٹابولزم کی نمائش کرتے ہیں [37، 82]۔ ایکونالمیٹوکونڈریا چھوٹا اور ویرل دکھائی دیتا ہے جبکہ ڈینڈریٹک مائٹوکونڈریا لمبا اور زیادہ گھنے ہوتے ہیں [82]۔

مناسب توانائی کی فراہمی کو یقینی بنانے کے لیے، خاص طور پر محوروں کے دور دراز علاقوں میں، مائٹوکونڈریا کو مناسب طریقے سے رکھا جانا چاہیے۔ درحقیقت، مائٹوکونڈریا دو جہتی محوری نقل و حمل سے گزرتا ہے جس میں اینٹیروگریڈ ٹرانسپورٹ (خلیہ کے جسم سے ایکسن تک) اور ریٹروگریڈ ٹرانسپورٹ (ایکون سے سیل باڈی تک) [83، 84]۔

محوری نقل و حمل کو اے ٹی پی ہائیڈرولائزنگ موٹر پروٹین (کائنسین-I برائے اینٹیروگریڈ اور ڈائنین کے لیے ریٹروگریڈ) کے ذریعے کارگو کو مائکروٹوبولی پٹریوں کے ساتھ منتقل کرنے کے لیے ثالثی کی جاتی ہے[85] اور نقل و حمل میں نقائص AD کے واضح نشانات سے پہلے پیش نظر آتے ہیں۔

اینٹروگریڈٹرانسپورٹ میں نقائص کے نتیجے میں سینیپس میں اے ٹی پی کی ناکافی سپلائی ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں سائناپٹک فاقہ کشی اور ناکارہ ہونا، AD [36] کی ابتدائی پیتھولوجیکل خصوصیت ہے۔

اسی طرح، عیب دار ریٹروگریڈ ٹرانسپورٹ خراب مائٹوکونڈریا کے جمع ہونے کا باعث بن سکتی ہے، جو مائٹوکونڈریل کوالٹی کنٹرول میکانزم سے سمجھوتہ کر سکتی ہے، جو کہ AD [88] میں بھی پایا جاتا ہے۔

حال ہی میں، APP-PS1 ماؤس ماڈل کے اعداد و شمار نے amyloid تختیوں کے ارد گرد نیورونل مائٹوکونڈریا کی کثافت میں کمی کو ظاہر کیا، جو کہ AD [37] میں خراب مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹ اور/یا کوالٹی کنٹرول کی تجویز کرتا ہے۔

مزید، متعدد مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ AD سے وابستہ پروٹین کی محوری نقل و حمل بیماری کے بڑھنے کے اوائل میں عیب دار ہو جاتی ہے، جس کے نتیجے میں زہریلے کارگو جمع ہو جاتے ہیں جو پروٹین کی جمع، محوری سوجن، اور نیورونل dysfunction کو ختم کر دیتے ہیں [36، 87]۔

ایکسونل ٹرانسپورٹ کو ریگولیٹ کرنے کے طریقہ کار کو پوری طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے لیکن کچھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ یہ کائنسین موٹر پروٹین کے مائٹوکونڈریلاداپٹر پروٹینز، میرو اور ملٹن (جسے اسمگلنگ کنیسن پروٹین (TRAK) فیملی کے نام سے جانا جاتا ہے) کے ساتھ تعامل کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے [89]۔

Miro ایک GTPase ہے جس کے ساتھ دو Ca2+ بائنڈنگ EF-ہینڈ ڈومینز ہیں جو بیرونی مائٹوکونڈریل میمبرین (OMM) میں مقامی ہیں اور مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹ کے Ca2+-انحصار ریگولیشن میں ایک اہم کردار ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ Miro1 ایک cytoplasmic Ca2+ سینسر کے طور پر بھی کام کر سکتا ہے اور MCU کے N-terminaldomain [90, 91] کے ساتھ تعامل کے ذریعے mCa2+ اپٹیک کو بڑھا سکتا ہے۔

mCa2+ میں اضافہ مائٹوکونڈریل محوری نقل و حمل کو روکنے اور مائٹوکونڈریا میں ایم سی اے2+ کی آمد کو روکنے کے لیے دکھایا گیا ہے براہ راست MCU روکنا ایکسونز میں مائٹوکونڈریل اسمگلنگ کو بڑھاتا ہے [90]۔

اگرچہ متعدد مالیکیولر میکانزم ممکنہ طور پر AD روگجنن میں حصہ ڈالتے ہیں، اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ نیورونالم سی اے2+ اوورلوڈ AD کی ترقی کا ایک بنیادی ثالث ہے، جس کی وجہ سے مائٹوکونڈریل میٹابولزم اور اے ٹی پی کی پیداوار، مائٹوکونڈریل ٹرانسپورٹ، اور مائٹوکونڈریل پارگمیٹی ٹرانزیشن پور (mPTP) میں اضافہ ہوتا ہے۔ 1)۔ اس کے نتیجے میں Synaptic فنکشن کا نقصان، امائلائیڈ جمع، تاؤ پیتھالوجی، اور سیل ڈیتھ ہوتا ہے۔

پارکنسن کی بیماری (PD)

PD دوسرا سب سے عام NDD ہے جو 60 سال سے زیادہ عمر کی آبادی کا % متاثر کرتا ہے [92]۔ یہ طبی طور پر موٹر کی خرابی جیسے جھٹکے (غیر ارادی طور پر ہلنا)، بریڈیکنیزیا (حرکت میں سست روی)، سختی (حرکت کے خلاف مزاحمت)، اور اکینیشیا کے ساتھ ساتھ غیر موٹر رکاوٹوں جیسے ڈپریشن، اضطراب، تھکاوٹ، اور ڈیمنشیا کی طرف سے خصوصیت رکھتا ہے۔

یہ علامات مڈبرین میں سبسٹینٹیا نگرا کے پارس کومپیکٹا میں ڈوپامینرجک نیوران کے انحطاط اور لیوی باڈیز کے نام سے جانے جانے والے انٹرا نیورونل پروٹیناسیئس انکلوژنز کے جمع ہونے کی وجہ سے نیورو ٹرانسمیٹر ڈوپامائن کی کمی کی وجہ سے ہوتی ہیں جو بنیادی طور پر -9] پر مشتمل ہوتے ہیں۔ زیادہ تر PD کیسز نامعلوم واحد وجہ کے ساتھ چھٹپٹ ہوتے ہیں۔

خاندانی PD بہت سے جینوں میں تغیرات سے وابستہ ہے جن میں SNCA (-synuclein)[94]، PRKN (parkin) [95]، PARK7 (DJ-1) [96]، LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) [97] ]، اور PINK1 (فاسفیٹیس اور ٹینسن ہومولوگ (PTEN) - حوصلہ افزائی کناز 1) [98]۔

مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ پارکن میں ہم جنس تبدیلیاں نوعمر PD کی سب سے عام وجہ ہیں، لیکن idiopathic PD میں ان کا کردار واضح نہیں ہے۔

پارکن میں تغیرات لیوی باڈی پیتھالوجی سے معتبر طور پر وابستہ نہیں ہیں۔ پارکن میوٹیشن والے مریضوں کا پوسٹ مارٹم معائنہ ڈوپامینرجک نیورونل نقصان اور گلیوسس کی کلینیکل فینوٹائپ کو ظاہر کرتا ہے لیکن اس میں لیوی باڈی پیتھالوجی کی کمی ہے۔

تاہم، یہ متنازعہ رہتا ہے کیونکہ چند کیس رپورٹس پارکن میوٹیشن کے مریضوں میں لیوی پیتھالوجی کی موجودگی کو ظاہر کرتی ہیں۔ اگر پارکن اور لیوی باڈی پیتھالوجی لکیری راستوں میں ہیں تو اس کی وضاحت کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہے ([99] میں جائزہ لیا گیا)۔

PD کے لیے ڈرگ تھراپی محدود ہے اور بنیادی طور پر ڈوپامائن کی سطح کو بڑھانے پر مرکوز ہے-3،4-ڈائی ہائیڈروکسی فینیلالینین (L-DOPA یا Levodopa) کے ذریعے، جو خون اور دماغی رکاوٹ کو عبور کرنے کے بعد ڈوپامائن میں میٹابولائز کیا جاتا ہے [100 ، 101]۔

تاہم، یہ تھراپی صرف بیماری کے ابتدائی مراحل میں مؤثر ہے، بہت سے منفی ضمنی اثرات کے ساتھ علامتی ریلیف فراہم کرتی ہے، اور PD کی ترقی کو روکنے کے لیے ناکافی ہے [15، 102]، نئے، موثر علاج کی ایک اہم ضرورت تجویز کرتی ہے [103، 104] .

اگرچہ PD روگجنن کے صحیح طریقہ کار واضح نہیں ہیں، تاہم اس عمل میں شراکت کے لیے بہت سے ممکنہ مالیکیولر واقعات تجویز کیے گئے ہیں۔ مائٹوکونڈریل dysfunction اور خراب سیلولر بائیو انرجیٹکس متعدد مطالعات میں PD روگجنن کو چلانے والے ممکنہ میکانزم کے طور پر ابھرے ہیں [105, 106]۔ ڈوپامینرجک نیوران دوسرے نیوران کے مقابلے میں 20 گنا زیادہ توانائی استعمال کرتے ہیں کیونکہ ان کی جسمانی ساخت (وسیع لمبے اور شاخوں والے محور)، ٹرانسمیٹر ریلیز سائٹس کی زیادہ تعداد، اور ان کی تیز رفتار سرگرمی [107]۔

ڈوپامینرجک نیوران کی اعلی توانائی کی طلب انہیں ٹومیٹوکونڈریل dysfunction اور بالآخر دوسرے نیورونل خلیوں کے مقابلے میں سیل کی موت کے لئے زیادہ حساس بناتی ہے [108, 109]۔ PD مریضوں [110] میں گلوکوز کے کم استعمال کے نتائج سے مائٹوکونڈریل سانس کی خرابی کی حمایت کی جاتی ہے، نیز PD مریضوں [111] سے اخذ کردہ فائبرو بلاسٹس میں پائروویٹ آکسیکرن میں کمی، جو TCA سائیکل میں ایسٹیل-CoA کے داخلے کو کم کرنے کا مشورہ دیتے ہیں۔ پہلا مطالعہ جو ظاہر کرتا ہے کہ مائٹوکونڈریل سانس میں نقائص کازلین پی ڈی 1980 کی دہائی کے اوائل میں سامنے آیا تھا۔ اس مطالعہ میں، ETC کے پیچیدہ I (NADH-ubiquinone reductase) کی تجرباتی روکنا پارکنسنزم کا سبب بننے کے لیے کافی تھا[112, 113]۔

ای ٹی سی کی سرگرمی میں گہری کمی کے مشاہدات سے اس کی مسلسل تائید ہوتی ہے، زیادہ تر پیچیدہ I، سبسٹینیا نگرا، پلیٹلیٹس، اور PD مریضوں کے کنکال کے پٹھوں میں [114]۔ مزید برآں، کمپلیکس I کے روکنے والے، جیسے MPP+ (1-میتھائل-4-فینیلپائریڈینیم)، 6-ہائیڈروکسیڈوپامائن، روٹینون، اور اینوناسین ایلیلیکیٹ PD نما فینوٹائپس، جو تجویز کرتے ہیں کہ مائٹوکونڈریلڈس فنکشن نیوروون کو فروغ دینے کے لیے کافی ہے۔ PD [115-117] میں۔

کمپلیکس I سانس کی زنجیر میں ایک کلیدی انٹری پوائنٹ فور الیکٹران ہے اور 40% مائٹوکونڈریل اے ٹی پی کی پیداوار کے لیے ذمہ دار ہے [118، 119]۔ پیچیدہ I کے علاوہ، پیچیدہ II اور III ایکٹیویٹی میں کمی اور mitochondrial DNA (mtDNA) ٹرانسکرپشن عنصر، TFAM، PD کے مریضوں میں بھی رپورٹ کیا گیا ہے[120-122]۔

PD میں ETC کی صلاحیت میں کمی اے ٹی پی میں نمایاں کمی کا سبب بن سکتی ہے [123] جس کے نتیجے میں سیلولر توانائی کا بحران پیدا ہو سکتا ہے جو مختلف عملوں کو متاثر کر سکتا ہے بشمول (1) اے ٹی پی پر منحصر پروٹون پمپ جو ڈوپامائن کے ویسکولر جمع کو چلاتے ہیں [124، 125]؛ (2) کارگو کی محوری نقل و حمل [126]؛ (3) مائٹوکونڈریل ڈائنامکس (فیوژن، فِشن، ٹرن اوور، بائیو جینیسس، اور ٹرانسپورٹ) [127، 128]؛ اور (4) اے ٹی پی پر منحصر پروٹین انحطاط کے نظام (مثلاً یوبیوکیٹن-پروٹیزوم اور آٹوفجی) [129، 130]۔

اس کے علاوہ، PD میں پیچیدہ I اور III کی کمی آزاد ریڈیکلز کی بڑھتی ہوئی پیداوار کے ساتھ منسلک ہے جو مائٹوکونڈریا کے فنکشن کو مزید متاثر کرتی ہے، پروٹین کی جمع کو بڑھاتی ہے، اور سیل کی موت [131-133] تک پہنچتی ہے۔

ڈوپامائن بہت غیر مستحکم ہے اور اے ٹی پی پر منحصر ویسیکولر مونوامین ٹرانسپورٹر کے ذریعے Synaptic vesicles کے اندر الگ الگ ہے۔

اگر تلاش نہ کیا گیا تو، یہ زہریلے ڈوپامائن میٹابولائٹ 3,4 ڈائی ہائڈروکسی فینیلاسیٹیلڈہائڈ کے ساتھ مونوامین آکسیڈیس کے ذریعے میٹابولائز کیا جاتا ہے، جو آکسیڈیٹیو تناؤ، ایم پی ٹی پوپننگ، اور ڈوپامینرجک نیورونل سیل کی موت [134] میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔

پچھلی دہائیوں کے دوران، بہت سے PD سے وابستہ جینیاتی تغیرات مائٹوکونڈریل فنکشن اور میٹابولزم میں تبدیلیاں لاتے ہوئے پائے گئے ہیں، جو اس تصور کی حمایت کرتے ہیں کہ مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن خاندانی PD سے وابستہ نیورونل سیل کے نقصان میں ملوث ہے اور اس کے برعکس [98]۔ mitochondrial membrane [135] پیچیدہ I سرگرمی کو روکتا ہے، اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو فروغ دیتا ہے [136]۔

مائٹوکونڈریا کے ساتھ -synuclein کے تعامل کے نتیجے میں cytochromec کی رہائی، mCa2+ کی سطح میں اضافہ، mitochondrial morphology میں تبدیلی، اور mitochondrial سانس میں کمی واقع ہو سکتی ہے۔

-synuclein-mitochondrial interplay autophagic کلیئرنس کو بھی روک سکتا ہے اور اس کی مجموعی صلاحیت کو بڑھا سکتا ہے ([137] میں جائزہ لیا گیا ہے)۔ ایک حالیہ تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ mitochondrial کی خرابیاں Lewy جسم کی تشکیل کے ساتھ ہوتی ہیں [138]۔

مزید برآں، DJ-1 میں فنکشن میوٹیشن کا نقصان OxPhos، اور پیچیدہ I اسمبلی میں خرابیوں کا باعث بنتا ہے جس کے نتیجے میں ATP کی پیداوار میں کمی، آکسیڈیٹیو تناؤ، اور گلائکولائسز میں اضافہ ہوتا ہے [139, 140]۔

یہ نتائج اس امکان کو بڑھاتے ہیں کہ مائٹوکونڈریل dysfunction inmaladaptive پروٹین کی جمع کا سبب ہے۔ مزید برآں، پارکن، بطور E3 ubiquitin ligase، براہ راست پروٹین کے مجموعوں کے پروٹاسومل انحطاط میں ملوث ہے۔

یہ ٹومیٹوکونڈریا کو مقامی بناتا ہے اور سائٹوکوم سی کے اخراج، مائٹوکونڈریل سوجن، اور -synuclein کے جمع ہونے سے روکتا ہے، جو ڈوپیمینرجک نیوران کو مائٹوکونڈریل اور نیورونل dysfunction [141–143] سے بچا سکتا ہے۔

پارکن اور PINK1 mitochondrialquality کنٹرول کے لیے ضروری ہیں [144, 145]; اس طرح، پارکن/PINK1 فنکشن کا نقصان غیر فعال مائٹوکونڈریا کے جمع ہونے کا قیاس کیا جاتا ہے جو نیورونل فنکشن کو متاثر کرتا ہے۔

پچھلے کام سے پتہ چلتا ہے کہ PINK1 کی کمی والے نیوران NCLX پر منحصر mCa2+ ریفلوکس کو کم کرتے ہیں جس کے نتیجے میں میٹرکس Ca2+ اوورلوڈ اور اس کے نتیجے میں ایم پی ٹی پوپننگ، مائٹوکونڈریل آکسیڈیٹیو تناؤ، کم Δψm، اور کم آکس فاس [146]۔

مزید برآں، PINK1 اتپریورتنوں کے ساتھ مریضوں سے حاصل ہونے والے فائبرو بلاسٹس میں بھی خراب مائٹوکونڈریل میٹابولزم، کم Δψm، اور کم سانس کی نمائش ہوتی ہے، جو کم ذیلی دستیابی [147] سے منسلک تھی۔

اس کے علاوہ، NCLXvia پروٹین kinase A (PKA) کی ایکٹیویشن سیرین 258 پر منحصر فاسفوریلیشن، ایک پوٹیٹو NCLX ریگولیٹری سائٹ، mCa2+ ریفلوکس کو بڑھاتا ہے اور پنک-1 کی کمی والے نیوران کو مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن اور سیل کی موت سے بچاتا ہے [148] .

یہ نمونہ پچھلی رپورٹس کے ساتھ فٹ بیٹھتا ہے جہاں mCa2+ زیادہ بوجھ کی وجہ سے mCa2+ اپٹیک (ERK1/2-MCU کے منحصر اپ گریجولیشن کے ذریعے) دیر سے شروع ہونے والے خاندانی PD ماڈل میں ڈینڈریٹک انحطاط کا سبب بنتا ہے (میوٹیشن LeucineRich Repeat Kinase 2) [149]، اور MCU overexpression کی ایک رپورٹ جو excitotoxic سیل کی موت کو خارج کرتی ہے [78]۔

اسی لائن کے ساتھ، MCU کی روک تھام PD کے زیبرا فش ماڈلز میں حفاظتی ہے [150، 151]۔ یہ نتائج بتاتے ہیں کہ mCa2+اوورلوڈ PD کی ترقی میں معاون ہے۔

خلاصہ یہ کہ، بڑھتے ہوئے شواہد خراب مائٹوکونڈریل فنکشن اور میٹابولزم دونوں چھٹپٹ اور فیملیئل PD کی مرکزیت کی حمایت کرتے ہیں، جس کے نتیجے میں آکسیڈیٹیو اسٹریس، ای ٹی سی ڈیسفکشن، خراب مائٹوکونڈریل کوالٹی کنٹرول، پروٹین ایگریگیشن، پروگریسو سیلولر ڈیسفکشن، اور نیوروڈیجنریشن ہوتا ہے۔

ہنٹنگٹن کی بیماری (ایچ ڈی)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 bp) ہنٹنگٹن جین (HTT) کے کوڈنگ ترتیب کے اندر۔

اتپریورتی ہنٹنگٹن پروٹین (mHtt) پروٹولیٹک کلیویج، غلط فولڈنگ، اور جمع ہونے کا شکار ہے۔ طبی طور پر، ایچ ڈی کو ترقی پسند موٹر، ​​علمی، اور رویے کی خرابی کی خصوصیت ہے جو بڑی حد تک سٹرائیٹم [152] میں امینوبوٹیرک ایسڈ (GABAergic) میڈیم اسپائنی نیوران کے نقصان کی وجہ سے ہے۔

ایچ ڈی کی توانائی کی خرابی کا مفروضہ سب سے پہلے 1980 کی دہائی کے اوائل میں طبی مشاہدات سے تجویز کیا گیا تھا، جس نے ایچ ڈی مریضوں میں دماغی گلوکوز کے استعمال اور وزن میں کمی میں نقائص کا انکشاف کیا تھا [153، 154]۔

مستقل طور پر، پی ای ٹی مطالعات سے زبردست ثبوت یہ بتاتے ہیں کہ ایچ ڈی دماغوں میں گلوکوز کے استعمال میں کمی [155، 156]، میٹابولزم میں خرابی کی تجویز کرتی ہے۔ اس کے علاوہ، کنٹرول کی آبادی کے مقابلے میں، presymptomatic HD بچوں میں، جن میں کوئی ظاہری علامات نہیں ہیں، کم باڈی ماس انڈیکس ظاہر کرتا ہے جو توانائی کی بے ضابطگی اور انابولک نمو میں خرابیوں کی تجویز کرتا ہے [157]۔

ایچ ڈی کے مریضوں میں، ٹی سی اے سائیکل کے بہت سے کلیدی انزائمز، ای ٹی سی ڈسپلے کم اظہار، بشمول PDH، SDH، پیچیدہ II، III، اور IV [158]۔ اس کے علاوہ، ایچ ڈی کے مریض ایچ ڈی کے پہلے سے علامتی مرحلے میں لییکٹیٹ کی پیداوار میں اضافہ کرتے ہیں، جو آکس فاس سے گلائکولیسس [159–162] میں آکسائڈیٹیو مائٹوکونڈریل میٹابولزم اور میٹابولک شفٹ میں ممکنہ کمی کی نشاندہی کرتا ہے۔

چوہوں دونوں میں نائٹرو پروپیونک ایسڈ کی دائمی انتظامیہ کے ذریعہ SDH کی ناقابل واپسی روکنا اور ایچ ڈی نما پیتھالوجی [163–165] کے ساتھ سٹرائٹم میں غیر انسانی پرائمیٹسیلیکیٹڈ علاقائی گھاووں۔

یہ نتائج بتاتے ہیں کہ اہم TCA سائیکل انزائمز میں موجود نقائص ایچ ڈی پیتھالوجی کو چلانے کے لیے کافی ہیں۔

مزید برآں، توانائی کی تکمیل کے لیے coenzyme Q اور creatine کے ساتھ ایچ ڈی ماؤس ماڈل کے علاج کے نتیجے میں لمبی عمر اور موٹر فنکشن میں بہتری آئی [166, 167]، یہ تجویز کرتا ہے کہ مائٹوکونڈریل فنکشن اور سیلولر بائیو اینرجیٹکس کو بہتر بنانا ایچ ڈی کے علاج کے لیے قابل علاج طریقہ ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com