Sirtuins Modulation: HIV سے وابستہ اعصابی علمی خرابیوں کے لیے ایک امید افزا حکمت عملی حصہ 2

دلچسپ بات یہ ہے کہ کیمپسٹرینی وغیرہ۔ [23] نے پایا کہ Bcl-2 کی سطحوں کے mRNA کو 72 H Tat-treated انسانی T lymphocyte cell line (Jurkat) کے بعد اپ ریگولیٹ کیا گیا تھا۔ اس کے باوجود، انہوں نے HIVTat کلیڈ C کا استعمال کیا، جس میں کلیڈ B کے مقابلے R57S کی تبدیلی ہے اور Tat [50] کے سیل اپٹیک میں مداخلت کرتی ہے۔

لیمفوسائٹس انسانی جسم کے اہم مدافعتی خلیوں میں سے ایک ہیں، جو مختلف وائرسوں اور بیکٹیریا کے حملے سے لڑنے کے لیے ذمہ دار ہیں۔ انسانی یادداشت انسانی دماغ کی معلومات کو یاد رکھنے اور یاد کرنے کی صلاحیت ہے۔ کیا دونوں غیر متعلق ہیں؟ لیمفوسائٹس اور میموری کے درمیان ایک خاص تعلق ہے۔

مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ جب ہم کچھ واقعات کا تجربہ کرتے ہیں یا کچھ محرکات کا سامنا کرتے ہیں تو، مدافعتی نظام ردعمل کا ایک سلسلہ شروع کرے گا، بشمول لیمفوسائٹس کی سرگرمی۔ اس عمل میں، لیمفوسائٹس سائٹوکائنز نامی مادہ پیدا کرتی ہیں، جو اعصابی نظام کی سرگرمی کو متاثر کر سکتی ہیں۔ اس کا مطلب یہ ہے کہ لیمفوسائٹس کی سرگرمی انسانی جسم میں نیوران کے درمیان رابطے کو فروغ دے سکتی ہے اور یادداشت کے ذخیرہ اور یاد کو بڑھا سکتی ہے۔

اس کے علاوہ، لیمفوسائٹس میں ٹی لیمفوسائٹس بھی براہ راست دماغ کے مدافعتی دفاع میں حصہ لے سکتے ہیں تاکہ پیتھوجینز کو حملہ آور ہونے اور سوزشی رد عمل پیدا کرنے سے روکا جا سکے۔ یہ حفاظتی اثر انسانی دماغ کی صحت اور یادداشت کو برقرار رکھنے کے لیے بہت اہمیت رکھتا ہے۔ ایک ہی پیتھوجین کے بار بار سامنے آنے کے بعد، ٹی لیمفوسائٹس آہستہ آہستہ یادیں بنائیں گے، تاکہ اگلی بار جب روگزن کا سامنا ہو تو انسانی جسم مدافعتی نظام کو زیادہ تیزی سے جواب دے سکتا ہے، اس طرح انفیکشن کا امکان کم ہوتا ہے۔

لہذا، لیمفوسائٹس کی صحت کی حفاظت اور مدافعتی نظام کے معمول کے کام کو برقرار رکھنے سے جسم کے مدافعتی دفاع کو اچھی طرح سے برقرار رکھا جا سکتا ہے، جسمانی صحت کو برقرار رکھا جا سکتا ہے، اور زیادہ اہم بات یہ ہے کہ یادداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔ صحت مند کھانا، کافی نیند لینا، ورزش کو مضبوط بنانا، اور خوش مزاج رکھنا یہ تمام لمفوسائٹس اور یادداشت کو بڑھانے کے طریقے ہیں۔ ایک مثبت رویہ برقرار رکھنے اور اپنے جسم، دماغ اور مدافعتی نظام کو اچھی حالت میں رکھنا یقینی بنائیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche میں یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنایا جا سکتا ہے کیونکہ Cistanche میں اینٹی آکسیڈنٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغی صحت کی حفاظت کرتے ہیں۔ اعصابی نظام. اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

دماغی افعال کو بہتر بنانے کے طریقے جاننے پر کلک کریں۔

اس کے علاوہ، کئی رپورٹس نے کلیڈ B اور C کے درمیان سیل کے اثرات میں فرق کی تجویز پیش کی، آخری کم نیوروٹوکسک ہونے کے ساتھ [72]۔ اس لیے، جزوی مائٹوکونڈریل ڈیمیج تجویز کیا جاتا ہے، یا ایک نامکمل MOMP جہاں بغیر نقصان کے مائٹوکونڈریا BCL کی اعلی سطح کو ظاہر کرتا ہے-2 [54]، لیکن اس مفروضے کی تصدیق کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہے۔

اس کے برعکس، ER تناؤ اندرونی apoptotic پاتھ وے میں دیکھا جاتا ہے، جو UPR [23] میں اخذ کرتا ہے۔ ER بڑی حد تک پروٹین ٹریفک، فولڈنگ اور پختگی کے اپنے افعال کے لیے جانا جاتا ہے۔

ER تناؤ اس وقت حاصل ہوتا ہے جب ایک محرک فنکشنل پروٹین کے عمل میں ردوبدل کا باعث بنتا ہے، جس کی وجہ سے پروٹین کھلے یا غلط فولڈ ہوتے ہیں۔ خرابی کا مقابلہ کرنے کے لیے، ER UPR کو متحرک کرتا ہے جہاں ER ہومیوسٹاسس تک نہ پہنچنے کی صورت میں پروٹوسٹاسس یا induceapoptosis کو بحال کرنے کے لیے، اپ اسٹریم پروٹین کی پیداوار، پروٹین ٹرانسلوکیشن اور آٹوفجی کو دوبارہ ترتیب دینے کے لیے سگنلنگ کیسکیڈز کو چالو کیا جاتا ہے۔

UPR میں شامل راستے جھلی ER پروٹین PERK، IRE1a، اور ATF6a کے ذریعے چلائے جاتے ہیں۔ PERK phosphorylates eukaryotictranslation initiation factor 2 subunit- (eIF2 ) تاکہ پروٹین کی ترکیب اور انفولڈ پروٹین انفلوکس کو کم کیا جا سکے۔

eIF2 ATF4 mRNA کے ترجمہ کی حوصلہ افزائی کرتا ہے، جو کمی آکسیڈیشن توازن کے لیے درکار پروٹین کے جینی اظہار کو متحرک کرتا ہے۔ آٹوفجی اور apoptosis جیسے CCAAT/ enhancer-binding protein homologous protein (CHOP)، گروتھ گرفتاری، اورDNA ڈیمیج انڈیکیبل پروٹین (GADD34)۔

CHOP GADD34 کو ریگولیٹ کرتا ہے، جو ایک ہی وقت میں ڈیتھ ریسیپٹر 5 (DR5) کو ماڈیول کرتا ہے، جو BID کی کلیویج ثالثی ایکٹیویشن کے لیے کیسپیس 8 کو بھرتی کرتا ہے، جو مائٹوکونڈریل پاتھ وے میں پرو اپوپٹوٹک پروٹینوں میں سے ایک ہے جس پر اوپر بحث کی گئی ہے [73]۔

ایک اور سگنلنگ پاتھ وے وہ ہے جو GRP78 سے IRE1 کی علیحدگی اور اس کی RNase سرگرمی ایکٹیویشن کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ پھر، IRE1 X-box-bindingprotein 1 (XBP1) کے mRNA کو نشانہ بناتا ہے، ایک 26-نیوکلیوٹائڈ انٹرن کو ہٹاتا ہے جو XBP1 کی فعال شکل کے اظہار کی اجازت دیتا ہے۔

یہ پروٹین غلط فولڈ پروٹینوں کے فولڈنگ، رطوبت اور خاتمے سے متعلق دیگر جینوں کی اپ گریجشن ہے۔ اس کے علاوہ، IRE1 ایک پروسیس سے گزر سکتا ہے جسے ریگولیٹڈ IRE1-ڈیپینڈنٹ ڈیکی (RIDD) کہا جاتا ہے، جہاں mRNAs کو انحطاط کیا جاتا ہے، بشمول DR5، ایک اینٹی اپوپٹوٹک میکانزم۔ تاہم، طویل تناؤ کے حالات RIDD کی تاثیر کو کم کرتے ہیں، جس سے خلیات کی موت ہوتی ہے۔

آخر میں، ATF6 جھرنا گولگی اپریٹس تک اپنی نقل و حمل کے ساتھ شروع ہوتا ہے اور ATFp50 کے نام سے ایک ٹکڑا جاری کرنے کے لیے کلیویج کرتا ہے، جو نیوکلئس میں منتقل ہوتا ہے اور اسی طرح XBP1 کی طرح جین کا اظہار کرتا ہے لیکن اس فرق کے ساتھ کہ ATFp50 بھی بایوجینس ایپ کو ماڈیول کرتا ہے۔

اس تناظر میں، یہ اطلاع دی گئی ہے کہ Tat-حوصلہ افزائی ER تناؤ IRE1، PERK، اور ATF6 کے جین اظہار میں اضافے کے ذریعے شناخت شدہ پروٹین رسپانس (UPR) کو چالو کرنے کا باعث بنتا ہے، اور اسی وقت، مائٹوکونڈریل dysfunction کے دستخطوں کا مشاہدہ کیا گیا تھا جس کی وجہ سے نقصان ہوا تھا۔ مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت اور کیسپیس 12 اور کیسپیس 3 ایکٹیویشن [23]۔

مزید برآں، انسانی دماغ میں، مائیکرو واسکولر اینڈوتھیلیل سیلز Tat-exposure اثرات میں IRE1، PERK، ATF6، اور Bip/GRP78 کی پروٹین کی سطح میں اضافہ شامل ہے، جس کے نتیجے میں ROSincrease [70] ہوا۔

N-methyl-Daspartate ریسیپٹر (NMDAR) [63] کے ساتھ Tat تعامل کے ذریعے خلیات Ca2+ کی آمد میں اضافہ کا شکار ہیں۔ اس کے باوجود، اس رسیپٹر کو بلاک کرنے کی حکمت عملی ہینڈ [74] کو کم کرنے میں ناکام رہی ہے، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ Tat Ca2+ہومیوسٹاسس میں خلل ڈالنے کے لیے دوسرے راستے استعمال کرتا ہے۔ Ca2+ کو عام حالات میں ER میں ذخیرہ کیا جاتا ہے، اور اس کی رہائی مختلف محرکات کے ذریعے وضع کی جاتی ہے۔

حال ہی میں، شواہد نے اشارہ کیا ہے کہ ER اور mitochondria دونوں ایک کمپلیکس کے ذریعے جڑے ہوئے ہیں جو mitochondria سے وابستہ ER جھلیوں کے طور پر جانا جاتا ہے، جہاں سیلولر عمل ہوتے ہیں، بشمول Ca2+ کی نقل و حمل اور طویل مدتی سیلولر اسٹریس کے دوران سیل کی موت میں شمولیت [75]۔

سی اے2+ سگنلنگ IP3 ریسیپٹرز کی مدد سے ان دو آرگنیلز کے درمیان سب سے زیادہ تسلیم شدہ تعامل ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ ER-mitochondria کمیونیکیشن ایک فیڈ بیک لوپ ہے۔

ER تناؤ کی وجہ سے cytosolic Ca2+ کی سطح میں اضافہ مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت میں خلل پیدا کرتا ہے، جس سے ROS کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے۔ ER تناؤ ایم ٹی آر او ایس کی اعلی سطح سے شروع ہونے والے ایک خراب پروٹین کی پختگی کے عمل کے ذریعہ پیدا کیا جاسکتا ہے۔

مزید برآں، مائٹوکونڈریل Ca2+ اپٹیک پارمیابلٹی ٹرانزیشن پور (mPTP) کے کھلنے اور سائٹوکوم سی کے اجراء کو اکساتا ہے، جو کیسپیسز کو چالو کرتا ہے [75]، اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ ER اور mitochondria کے درمیان Ca2+ سگنلنگ سیلولر سانس کو منظم کرتا ہے۔ لہذا، cytoplasmatic Ca2+ ارتکاز میں اضافہ سیل کی موت کا نتیجہ بن سکتا ہے۔

ٹیٹ کے سامنے آنے والے برانن چوہے کے ہپپوکیمپل نیورونز میں مشاہدات نے سائٹوسولک Ca2+ اور مائٹوکونڈریل اپٹیک میں اضافہ ظاہر کیا، جو جھلیوں کی کمی اور خلیوں کی موت کا سبب بنتا ہے [64]۔

Tat-حوصلہ افزائی انٹرا سیلولر Ca2++ اضافہ ایک ابتدائی عبوری مرحلے کے IP3-ثالثی اور ایک دوسرے طویل عرصے تک NMDARsin برانن انسانی دماغ کے نیوران [77] اور عارضی رسیپٹر ممکنہ کینونیکل چینلن چوہا Nacc نیوران کے ذریعہ ثالثی کی خصوصیات ہے۔ 74] جو سیل کی موت کی طرف جاتا ہے۔

یہ نتائج اس بات کی تصدیق کرتے ہیں کہ Tat Ca2+ ہومیوسٹاسس کی بے ضابطگی اور پرو اور اینٹی اپوپٹوٹک پروٹین کے عدم توازن کے ذریعے مائٹوکونڈریا-ER مواصلات کو متاثر کرتا ہے، جس سے مائٹوکونڈریل dysfunction ہوتا ہے، جو اپوپٹوس کو بھڑکاتا ہے۔

جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، کلینکل ٹرائلز NMDAR مخالفوں کا استعمال کرتے ہوئے ٹیٹ ثالثی Ca2+ ڈس ریگولیشن سے نمٹنے کے لیے کیے گئے ہیں بغیر اہم نتائج کے HAND [74] کی ترقی کو متاثر کرتے ہیں۔ ان نتائج کے پیچھے کی وجہ یہ حقیقت ہو سکتی ہے کہ کیلشیم کی بے ضابطگی صرف Tat کے ثالثی اثرات میں سے ایک ہے، جو متعدد اپ اسٹریم واقعات کی وجہ سے ہوتا ہے۔

اس لیے، ایک حکمت عملی یہ ہو سکتی ہے کہ کسی ایسے واقعے سے نمٹا جائے جہاں زیادہ تر رکاوٹیں اکٹھی ہو جاتی ہیں اور نیوروڈیجنریشن کی کلید ہوتی ہیں، جیسے کہ مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن، اور اس کے ریگولیٹر مالیکیولز جیسے سیرٹوئنز سے نمٹنا۔

5. سرٹوئنز

Sirtuin1–7 پروٹین کلاس III کے ہسٹون ڈیسیٹیلیز کے خاندان کا حصہ ہیں۔ تمام SIRTs NAD+-انزائمز پر منحصر ہوتے ہیں اور مختلف قسم کے سیلولر ایونٹس میں حصہ لیتے ہیں جیسے کہ جین ایکسپریشن، ڈی این اے کی مرمت، اور بڑھاپا [78]۔

وہ N- اور C-ٹرمینل میں ساختی اختلافات کی وجہ سے افعال اور سیلولر ڈسٹری بیوشن کا تنوع پیش کرتے ہیں۔ SIRTs کے محفوظ کیٹلیٹیکور کے دو ذیلی ڈومینز ہیں: Rossmann-fold اور ایک زنک بائنڈنگ ڈومین۔

سبسٹریٹس اور NAD+ دو ذیلی ڈومینز کے درمیان فعال درار سے منسلک ہیں۔ کیٹلیٹک کور، سبسٹریٹ، اور NAD+ کے درمیان تعامل ایک تبدیلی کو جنم دیتا ہے جو ایکٹو کلیفٹ بند ہونے کا باعث بنتا ہے [79]۔

اچھی خصوصیت والی اتپریرک سرگرمی لائسین ڈیسیٹیلیشن ہے، لیکن متعدد تجربات سے یہ نتیجہ اخذ کیا گیا ہے کہ SIRT5 سوکسینائل اور میلونیل گروپس کو بھی ختم کر سکتا ہے اور یہ کہ SIRT4 ایک ADP-ribosyltransferase ہے [80]۔ SIRT1 اور SIRT2 نیوکلئس اور سائٹوپلازم میں پائے جاتے ہیں، جبکہ بنیادی طور پر ایس آئی آر ٹی 3 ایس آئی آر ٹیریا میں پایا جاتا ہے۔ . درحقیقت، اس سے ان کے ذیلی ذخائر کو محدود کرنے میں مدد ملتی ہے کیونکہ SIRTs نے پروٹین کی ترتیب میں کوئی ترجیح نہیں دکھائی۔

تاہم، ڈیسیٹیلیشن ری ایکشن [80] تک رسائی کے لیے acetyllysine کی باقیات کو loopor-helices کے اندر ہونا چاہیے۔ SIRTs کی ظاہری ذیلی خصوصیت کے باوجود، یہ انکشاف ہوا کہ صرف SIRT1، SIRT2، اور SIRT3 ہی ڈیسیٹیلیٹ ٹیٹ [31] کر سکتے ہیں، جو ایک براہ راست تعامل کو ثابت کرتا ہے جو ان SIRTs کے افعال میں دیگر ذیلی ذخیروں کی طرف تبدیلیوں کا باعث بن سکتا ہے۔

لہٰذا، اس جائزے میں، ہم صرف مذکورہ بالا تین مالیکیولز پر توجہ دیتے ہیں، اور SIRTs سے ریگولیٹڈ راستے شکل 2 میں دکھائے گئے ہیں۔

5.1 Neurodegenerative بیماریوں میں Sirtuins

Sirtuins 1–7 دماغ میں مختلف ڈگریوں پر ظاہر ہوتے ہیں۔ اس ٹشو میں SIRT1 اور SIRT2 سب سے زیادہ کثرت سے پائے جاتے ہیں، لیکن SIRT1 کا نیوران میں بہت زیادہ اظہار ہوتا ہے، جبکہ SIRT2 اولیگوڈینڈروسائٹس میں وافر مقدار میں ہوتا ہے۔

سرٹیونز 3–5 دماغ میں پایا جانے والا دوسرا گروپ ہے، اور سب سے کم عام SIRT6-7 ہیں۔ SIRT1 بنیادی طور پر تھینیوکلئس میں واقع ہے، اور SIRT2 کو سائٹوپلازم میں تقسیم کیا جاتا ہے، جبکہ SIRT3 ترجیحی طور پر بہت زیادہ مائٹوکونڈریا ہے لیکن کچھ آئسفارمز سائٹوپلازم اور نیوکلئس میں ہوتے ہیں [81]۔ SIRT اظہار دماغی علاقوں، عمر، اور پیتھولوجیکل حالات کے لحاظ سے مختلف ہوتا ہے اور اس کا تعلق نیوروڈیجینریٹو عوارض جیسے PD اور AD سے ہوتا ہے۔

PD روگجنن کی خصوصیات -synuclein کے مجموعے سے ہوتی ہے، جسے SIRT1 اوور ایکسپریشن [82] کی وجہ سے ماؤس برین PD ماڈلز میں کم کیا جا سکتا ہے۔ تاہم، SIRT2 کی روک تھام انسانی نیوروگلیوما خلیوں میں synucleintoxicity کو کم کرتی ہے [83]۔

دوسری طرف، AD [84] والے مریضوں کے دماغ میں SIRT1، SIRT3، اور SIRT6expression کم ہو جاتے ہیں۔ مزید برآں، SIRT1 [85] اور SIRT3 [86] پروٹین کا ارتکاز AD والے افراد کے دماغی پرانتستا میں کم ہو جاتا ہے۔ SIRT1 اور SIRT3 dysregulation دونوں کا تعلق ادراک کی کارکردگی [85,87] سے ہے۔

5.2 SIRT1

SIRT1 کئی سیلولر پراسیسز میں حصہ لیتا ہے، جن میں سیل میٹابولزم، ڈی این اے کی مرمت، مائٹوکونڈریل بائیوجنسیس، اپوپٹوس [88,89]، سرکیڈین ٹائمنگ سسٹم [90]، ڈی این اے میتھل ٹرانسفریز 1 [91] کے ساتھ تعامل کے ذریعے جین کی خاموشی، ہیٹروکرومیٹن، سیل کی تشکیل [92] سائیکل کی ترقی [93]، اور آکسیڈیٹیو تناؤ کا ردعمل [94]۔

متعدد مالیکیولز کے ساتھ تعامل کی وجہ سے، SIRT1 نے کینسر [95]، ٹائپ 2 ذیابیطس [96]، اور نیوروڈیجینریٹو عوارض [97,98] سمیت کئی بیماریوں میں اپنے کردار کی طرف توجہ مبذول کرائی ہے۔

5.2.1 ER تناؤ اور UPR میں SIRT1

حال ہی میں، نتائج نے انکشاف کیا ہے کہ SIRT1 ER اسٹریس مائٹوکونڈریا اپوپٹوٹک پاتھ وے ریگولیشن [27,99,100] میں ایک اندرونی کردار ادا کرتا ہے۔ پرائمری کونڈروسائٹس میں، SIRT1 کی فارماسولوجیکل اور جینیاتی روک تھام فاسفوریلیٹڈ PERK میں اضافہ اور ڈاون اسٹریم پروٹین جیسے eIF-2 اور CHOP [27] کا باعث بنتی ہے۔ اسی طرح، قلبی خلیوں میں، SIRT1 کی کمی فاسفوریلیٹڈ eIF-2، ATF4، GADD34، اور CHOP [99] کے پروٹین کی سطح کو بڑھاتی ہے۔

تاہم، اس سرٹون کی حد سے زیادہ اظہار یا ایکٹیویشن دونوں مطالعات میں سیل کی موت کو منسوخ کرنے کا سبب بنتا ہے۔ مزید برآں، PERK [27] اور eIF-2 [99] دونوں کی acetylated شکلوں میں اضافہ دیکھا گیا۔ بہر حال، گھوش وغیرہ۔ [100] نے اطلاع دی کہ ER تناؤ کے محرک کے بغیر بھی، SIRT1 کی کمی فاسفوریلیٹڈ eIF کی سطحوں کو ریگولیٹ کرکے PERK UPR برانچ ایکٹیویشن میں شامل ہے-2 ; اس کے علاوہ، انہوں نے SIRT1،CHOP، اور GADD34 [100] کے درمیان جسمانی تعامل کے شواہد پائے جن کی بعد میں انارسینائٹ سے حوصلہ افزائی Sirt1/GADD34/PP1/eIF-2 پیچیدہ اور جوہری SIRT1 ٹرانسلوکیشن ٹوسائٹوپلازم کی تشکیل کے ثبوت سے تصدیق ہوئی۔ جو GADD34-eIF کی ثالثی dephosphorylation/deacetylation-2 اور SIRT1 کی dephosphorylation کی طرف لے جاتا ہے [101]۔ اجتماعی طور پر، یہ معلومات بتاتی ہے کہ SIRT1 apoptosis کے ریگولیٹر کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ لہذا، پیچیدہ GADD34/PP1 ایک دبانے والا آفeIF-2 ہے، جو سیلولر تناؤ کے حل ہونے پر ER فنکشن کی بحالی کا باعث بنتا ہے [73]۔

مزید یہ کہ یہ تجویز کیا گیا ہے کہ سیل کے پھیلاؤ میں SIRT1 کا کردار اس کے مقام [102] کے ذریعہ ثالثی کیا جاتا ہے ، جو سیل کی قسم [103] پر بھی منحصر ہے۔ تاہم، اس میکانزم کو دور کرنے کی ضرورت ہے جو سیل کی قسمیں مختلف قسم کے تناؤ کے خلاف استعمال کرتی ہیں اور فعال ہونے والے معاوضے کے ردعمل کو۔

5.2.2 SIRT1 اور Mitochondrial dysfunction

مائٹوکونڈریا کی خرابی ان کے میٹابولک اور توانائی بخش افعال میں خلل کے ساتھ ساتھ ان کے کوالٹی کنٹرول کے واقعات میں بے ضابطگی سے ابھرتی ہے، بشمول آرگنیل فیوژن-فیوژن، مائٹوکونڈریل بائیو جینیسس، اور مائٹوفگی۔

فیوژن اور فیوژن کے درمیان حرکیات سیل کی موافقت اور آرگنیل کی تقسیم کے لیے کئی شرائط پر ضروری ہیں، جیسے مائٹوفجی اور مائٹوکونڈریا بائیو جینیسس [104]۔ SIRT1 کئی deacetylation رد عمل کے ذریعے mitochondrialbiogenesis کو منظم کرتا ہے۔

سیرین/تھریونائن-پروٹین کناز ایس ٹی کے 11 (ایل کے بی 1) کو ایس آئی آر ٹی 1 کے ذریعہ چالو کیا جاتا ہے، جس سے اے ایم پی ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز (AMPK) کی فاسفوریلیشن ہوتی ہے۔ اس کے بعد، FOXO3 کو PGC1 کے SIRT1 ٹوپروموٹ ٹرانسکرپشن کے ذریعے فاسفوریلیٹ اور ڈیسیٹلیٹ کیا جاتا ہے، جو نیوکلیئر ٹرانسکرپشن فیکٹرز (Nrf1-2) ​​اور ٹرانسکرپشن فیکٹر A (TFAM) کی ٹرانسکرپشن کو آمادہ کرتا ہے، جس کا تعلق mtDNA نقل اور نقل [28] سے ہے۔

متضاد طور پر، SIRT1 کا تعلق mitophagy سے رہا ہے، لیکن تفصیلی میکانزم کا ابھی بھی تعین کیا جا رہا ہے۔ کچھ مطالعات سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ ایکٹیویٹر جیسے ریسویراٹرول (RV) اور SRT1720 FOXO3 SIRT1-ثالثی ایسٹیلیشن [105,106] کے ذریعے PINK1 کی ٹرانسکریشنل انڈکشن کے ذریعے مائٹوفجی کو اکساتے ہیں۔

مزید برآں، Ca2+ڈس ریگولیشن [107] کے تناظر میں سائٹوسکلٹن پر عمل کرتے ہوئے مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن کے لیے SIRT1 کی ضرورت ہوتی ہے۔ یہ نتائج اس حقیقت کی نشاندہی کرتے ہیں کہ SIRT1 ایک اہم ماڈیولیٹر ہے inmitochondrial dysfunction۔

5.2.3 SIRT1 اور Tat

HIV انفیکشن میں، Tat Lys50 deacetylation کے لیے SIRT1 کی ضرورت ہوتی ہے کیونکہ Tat-trans-actingresponsive element (TAR) کمپلیکس کی تشکیل صرف اس کی غیر متحرک شکل میں ہوتی ہے، لیکن ٹرانسکرپشن کے ساتھ آگے بڑھنے کے لیے Tat acetylation کی ضرورت ہوتی ہے۔

ایک بار عمل مکمل ہونے کے بعد، اسی Tat مالیکیولز کو ایک اور TAR کمپلیکس شروع کرنے کے لیے SIRT1-deacetylation کے ذریعے ری سائیکل کیا جا سکتا ہے [31,108]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ، SIRT1-Tat تعامل Tat acetylationstate [31] سے آزاد ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ Tat-Induced SIRT1 روکنا اس وقت ہوتا ہے جب Tat کی ری سائیکلنگ کی مزید ضرورت نہ ہو [108]۔

تاہم، روک تھام کے طریقہ کار کے بارے میں کچھ سوالات ہیں کیونکہ یہ واضح نہیں ہے کہ آیا الوسٹرک میکانزم ہو رہا ہے اور اگر روکنا پر ارتکاز کا انحصار ہے۔

تاہم، یہ قابل ذکر ہے کہ Tat-حوصلہ افزائی SIRT1 inhibition T خلیات کی ہائپر ایکٹیویشن کا باعث بنتا ہے [30]۔ کئی سیلولر پراسیسز میں ایک مرکزی کھلاڑی کے طور پر، Tat-ثالثی SIRT1 روکنا سیل کی بے ضابطگی میں ملوث ہو سکتا ہے جس کے نتیجے میں نیورونل نقصان ہوتا ہے۔ لہذا، ہاتھ سے نمٹنے کے لیے اس سرٹون کو چالو کرنے پر غور کیا جانا چاہیے۔

5.3 SIRT2

اگرچہ SIRT2 کا ارتکاز سائٹوسول میں زیادہ ہوتا ہے، لیکن سیل سائیکل G2/Mtransition کے دوران وہ نیوکلئس میں منتقل ہو جاتے ہیں، جہاں وہ H4K20 میتھیلیشن کو ہسٹون H4K16 کے ڈیسیٹیلیشن کے ذریعے منظم کرتے ہیں، جو کروموسوم کمپکشن [109] میں کلیدی حیثیت رکھتا ہے۔

متضاد طور پر، SIRT2 پھیپھڑوں کے کینسر کے خلیات میں خلیے کے پھیلاؤ میں خلل اور سیل سائیکل گرفتاری کے ثبوت موجود ہیں [110]۔ سائٹوپلازم میں، SIRT2 -tubulin کے ساتھ تعامل کرتا ہے، جو cytoskeleton کا حصہ ہے۔ ایسٹیلیشن کی سطحیں مائیکرو ٹیوبول کے استحکام کے ساتھ تعلق رکھتی ہیں، اور SIRT2-میں سست والیرین انحطاط والے چوہوں کے اوورپریسڈ سیریبلر گرینول سیلز، ہائپراسیٹیلیشن میں خلل اور محوری تنزلی کے خلاف مزاحمت کا مشاہدہ کیا گیا تھا [111]۔

تاہم، یہ پایا گیا کہ SIRT2-/- چوہے محوری نقصان کا سبب بنتے ہیں جس کے ساتھ کم گلوٹاتھیون لیولز ATP کم ہوتے ہیں، mtDNA ارتکاز کو کم کرتے ہیں، اور جنگلی قسم [112] کے مقابلے میں SIRT1 کا زیادہ اظہار ہوتا ہے، جو مائٹوکونڈریا ہومیوسٹاسس میں خلل کی نشاندہی کرتا ہے۔

ان نتائج کے مطابق، Liu et al. [113]۔ مشاہدہ کیا کہ سٹرائٹم SIRT2-/- چوہوں کے خلیات میں، کئی مائٹوکونڈریل پروٹینز WT سے زیادہ ایسٹیلیشن لیول رکھتے ہیں، بشمول وہ جو توانائی کی پیداوار میں شامل ہیں۔ مائٹوکونڈریا میں SIRT2 کے کام کرنے کے امکان کی بھی اسی گروپ میں تصدیق کی گئی تھی کیونکہ SIRT2 کو ڈبلیو ٹی چوہوں کے دماغوں اور مورائن ایمبریونک فائبرو بلاسٹس کے مائٹوکونڈریا میں مقامی کیا جا سکتا ہے [113]۔

مزید برآں، SIRT2-/- چوہوں کی کارٹیکس نے انکشاف کیا کہ اس سرٹون کی کمی مائٹوکونڈریل سائز میں تبدیلی، ایسیٹلیٹیڈ PGC1 کی سطح میں اضافہ، اور مائٹوکونڈریل فیوژن سے متعلق جینز Mfn1, Mnf2، اور Opa131 کے اظہار کی کمی کا سبب بنتی ہے۔ اس کے برعکس، تناؤ کے حالات میں، HepG2SIRT2-Wt خلیات نے DRP1 میں کمی کی؛ اس دوران، SIRT2-کیٹلیٹک غیر فعال خلیات نہیں [114]۔

آکسیڈیٹیو تناؤ کے تناظر میں، SIRT2 اوور ایکسپریشن سیل کی قابل عملیت کو بڑھاتا ہے اور نیوروبلاسٹوما خلیوں میں FOXO3a-ثالثی SOD2 اظہار کو اکساتا ہے [115]۔ دوسری طرف، SIRT2-/- MFs نے ROS اور mitophagy کلیدی ریگولیٹر پروٹین، PINK1، اور پارکن کے ساتھ ساتھ LC3B میں اضافہ دکھایا، جو کہ خراب مائٹوکونڈریاکلیئرنس [113] کو نقصان پہنچانے والا ہے۔

SIRT2 کے نیورو پروٹیکٹو اثرات کی تضادات، جو کہ سیل کے مختلف محرکات کے تحت کئی معاوضہ ردعمل کا نتیجہ ہو سکتا ہے۔

حقیقت یہ ہے کہ ٹیٹ جسمانی طور پر اس سرٹون کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور یہ کہ Tat-حوصلہ افزائی نیوروٹوکسائٹی کا ایک نشان مائٹوکونڈریل dysfunction ہے جو ہمیں SIRT1 کی طرح ایک ممکنہ ماڈیولیشن کا قیاس کرنے کی طرف لے جا سکتا ہے۔ لہذا، SIRT2 اور Tat کے درمیان تعلق کو سمجھنے کے لیے مستقبل کی تحقیقات ضروری ہیں۔

For more information:1950477648nn@gmail.com