عمر سے وابستہ سیل کو پہنچنے والے نقصان اور نیوروڈیجنریشن کو روکنے کے لیے مائٹوکونڈریل پارگمیٹی ٹرانزیشن پور کو نشانہ بنانا حصہ 3

SIRT3 ROS کی پیداوار کو روکنے میں ایک حفاظتی کردار ادا کرتا ہے لیکن یہ CypD کو ختم کرنے اور ایم پی ٹی پوپننگ کو روکنے کے لیے بھی کام کر سکتا ہے [83]۔ چونکہ SIRT3 NAD+ کی سطحوں پر منحصر ہے، لہذا CypD کھلنے کا انحصار بھی کم از کم NAD+ کی سطحوں پر ہوتا ہے۔

حالیہ برسوں میں، زیادہ سے زیادہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ NAD+ کی سطح اور میموری کے درمیان گہرا تعلق ہے۔ NAD+ ایک ضروری coenzyme ہے جو جسم میں مختلف قسم کے میٹابولک اور ریگولیٹری عمل میں حصہ لینے کے لیے مختلف قسم کے خامروں کے ساتھ رد عمل ظاہر کر سکتا ہے۔ جسم کے میٹابولک عمل میں، NAD+ اینٹی آکسیڈیشن، اینٹی سوزش اور توانائی کے تحول میں بھی اہم کردار ادا کر سکتا ہے۔

کچھ تازہ ترین مطالعات سے پتا چلا ہے کہ NAD+ کی سطح میں کمی کا تعلق کچھ اعصابی بیماریوں سے ہو سکتا ہے، جیسے کہ بوڑھا علمی خرابی اور الزائمر کی بیماری۔ ان بیماریوں میں یادداشت کا کمزور ہونا بہت عام علامت ہے۔ لہذا، لوگوں نے NAD+ اور ان بیماریوں کے درمیان تعلق کو تلاش کرنا شروع کیا۔

بہت سے تجربات سے معلوم ہوا ہے کہ NAD+ کی سطح میں اضافہ یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے، خاص طور پر بوڑھوں کی یادداشت کو۔ ایک تجربے میں، محققین نے چوہوں کو NAD+ پر مشتمل خوراک کھلائی اور پتہ چلا کہ چوہوں کی علمی صلاحیت نمایاں طور پر بہتر ہوئی، جو کہ کنٹرول گروپ سے بہت بہتر ہے۔

اس کے علاوہ، مطالعے سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ NAD+ اعصابی تحفظ اور مرمت میں بھی اہم کردار ادا کرتا ہے۔ اعصابی نقصان کے کچھ معاملات میں، NAD+ SIRT1 کو فعال کر کے آٹوفجی کے عمل کو فروغ دے سکتا ہے، اس طرح بیکٹیریوفیجز اور کوڑے کو ہٹا کر سیل کی مرمت اور تخلیق نو کو فروغ دیتا ہے۔ اعصابی نقصان کا اکثر میموری کی کمی سے گہرا تعلق ہوتا ہے، اس لیے NAD+ میں بھی میموری کو بہتر بنانے کی بڑی صلاحیت ہے۔

عام طور پر، NAD+ کی سطح اور میموری کے درمیان تعلق لازم و ملزوم ہے۔ چونکہ لوگ اس شعبے میں اپنی تحقیق کو مزید گہرا کرتے چلے جا رہے ہیں، مجھے یقین ہے کہ مستقبل میں اس شعبے کو تلاش کرنے کے لیے مزید جگہ اور مواقع ملیں گے اور بزرگوں کی یادداشت کو بہتر بنانے اور بڑھاپے کو روکنے میں مزید تعاون کریں گے۔ آئیے ہم مل کر مستقبل کی پیشرفت کے منتظر ہیں! یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔ Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche میں اینٹی آکسیڈنٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح اعصابی نظام کی صحت کی حفاظت کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے لیے سپلیمنٹس جانیں پر کلک کریں۔

نتیجتاً، جیسا کہ NAD+ کا ارتکاز تحفظ کے راستے کی ایکٹیویشن کے ضمنی پروڈکٹ کے طور پر کم ہوتا ہے، SIRT3 CypD-inducedmPTP کھولنے کی روک تھام کرنے سے قاصر ہے [81, 83]۔

SIRT3 کے بیک وقت ROS پروڈکشن اور CypD کے اثرات ان دونوں کے درمیان باہمی تعامل کا باعث بنتے ہیں، جو مزید ایم پی ٹی پی کھولنے کے قابل بناتا ہے۔ جیسا کہ پہلے بحث کی گئی ہے، SIRT3 کی سرگرمی میں کمی ROS-حوصلہ افزائی DDR [12,77] کے ذریعے proapoptoticpathway ایکٹیویشن کا باعث بنتی ہے۔ خاص طور پر، p53 CypD سے منسلک ہوتا ہے تاکہ ایک پیچیدہ محرک ایم پی ٹی پی اوپننگس بنائے [44]۔

اس طرح، ROS پروڈکشن اور CypD ایکٹیویشن SIRT3 inhibition کے ذریعے منسلک ہیں۔ Pore openings p53 کے ساتھ CypD کے تعامل تک محدود نہیں ہیں۔ حال ہی میں، میٹفارمین، اے ایم پی کناز (اے ایم پی کے)، پیروکسوم پرولیفریٹر ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر- (پی پی اے آر) / مائٹوکونڈریا پاتھ وے، اور کارڈیو مایوسائٹس [84] میں سی پی ڈی کے درمیان ایک رشتہ قائم ہوا۔

یہ معلوم ہے کہ اے ایم پی کے کو چالو کرنا دل کو مایوکارڈیل انفکشن اور دل کی ناکامی سے بچاتا ہے [84]۔ اس طرح، کیونکہ یہ پایا گیا کہ میٹفارمین AMPK کو فعال کرتا ہے، میٹفارمین مایوکارڈیل تحفظ کے لیے ایک ممکنہ محرک بن سکتا ہے۔

میٹفارمین نے PPAR اور cyclophilin D (CypD) کے درمیان آکسیڈیٹیو تناؤ سے متاثرہ جسمانی تعاملات کو ختم کر دیا، اور ان تعاملات کے خاتمے کا تعلق ایم پی ٹی پی کی تشکیل کی روک تھام کے ساتھ تھا [84]۔ اس طرح، میٹفارمین کے مایوکارڈیل حفاظتی اثرات ایم پی ٹی پی میں ملتے پائے گئے۔

1.4 ایم پی ٹی پی کھلنے کے ضمنی پروڈکٹس کے طور پر عمر بڑھنے، عمر میں کمی، اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریاں۔

عمر کے ساتھ ROS کی پیداوار میں اضافہ اور اس کے نتیجے میں ROS کی حوصلہ افزائی ROS ریلیز [51، 53] کے ضمنی پروڈکٹ کے طور پر ایم پی ٹی پی کھلنے کا دورانیہ زیادہ بار بار اور طویل ہوتا ہے۔

ایم پی ٹی پی کھلنے سے آر او ایس کی رہائی ہوتی ہے جو بدلے میں پروپوپٹوٹک راستوں کو متحرک کرتی ہے جو مزید کھلنے کا باعث بنتی ہے [12، 54-56]۔ NAD+ پر حفاظتی راستے کے انحصار کی وجہ سے، NAD+ کی کمی حفاظتی راستوں کی روک تھام کا باعث بنتی ہے اور پروپوپٹوٹک سگنلز کے کاؤنٹر اثرات کو بغیر کسی چیلنج کے آگے بڑھنے کے لیے چھوڑتا ہے۔

اس طرح، عمر بڑھنے کے مجموعی رجحان کے حوالے سے ایم پی ٹی پی کھولنے کے اثرات کو حل کرنا ضروری ہے۔ یہ طویل عرصے سے منعقد کیا گیا ہے کہ ROS جمع کرنے سے آکسیڈیٹیو تناؤ اور اس کے نتیجے میں عمر بڑھنے کے قابل مشاہدہ رجحان [85]۔

حال ہی میں، سیلولر سنسنی میں ROS کی شمولیت کو نامیاتی عمر بڑھنے میں خاصی توجہ ملی ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ سیلولر سنسنی کا آغاز جینومک نقصان سے ہوتا ہے جو DDR کو چالو کرتا ہے اور اس کے نتیجے میں ترقی کی روک تھام کا باعث بنتا ہے [86]۔

نامیاتی بافتوں میں سینسینٹ سیلز کا جمع ہونا عمر بڑھنے کے مطابق ہوتا ہے، اور سنسنیٹ سیلز خلیہ اور پروجینیٹر سیل نمبر کو کم کرتے ہیں جس کی وجہ سے بافتوں کی پیدائش کی صلاحیت خراب ہوتی ہے [87-89]۔

اس بات کو مدنظر رکھتے ہوئے کہ ROS سیلولر سنسنی میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے اور mPTP ROS کی رہائی میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے، لہذا امکان ہے کہ mPTP سنسنی کی ترقی میں حصہ ڈالتا ہے۔

ROS اور ایم پی ٹی پی کے درمیان تعامل کے علم کے باوجود، ایم پی ٹی پی اور سیلولر سنسنی کے درمیان تعلق کے بارے میں بہت کم کام کیا گیا ہے۔ ہوفر اور ساتھیوں نے چوہے کے وینٹریکولر سبسرکولیمل (SSM) اور انٹرفائبرلر (IFM) کی مائٹوکونڈریل حساسیت Ca2+-کی حوصلہ افزائی ایم پی ٹی پی کھلنے کے ساتھ عمر بڑھنے اور کیلوری کی پابندی [90] کی تحقیقات کی۔

انہوں نے محسوس کیا کہ IFM نے سنسنی کے دوران ایم پی ٹی پی کھلنے کی طرف بڑھتی ہوئی حساسیت کی نمائش کی۔ Ca2+ برقرار رکھنے میں Adecline بڑھاپے کے ساتھ دیکھا گیا، خاص طور پر جوانی کے دوران [90]۔ یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ ایس ایس ایم نے انہی نتائج کی نمائش نہیں کی، اور ایم پی ٹی پی کا حواس باختہ کے ساتھ تعلق ٹشو کی قسم پر منحصر ہوسکتا ہے۔

ایس ایس ایم کو ایک طرف رکھتے ہوئے، یہ نتائج تجویز کریں گے کہ ایم پی ٹی پی سیلولر سینسنس کو شامل کرنے اور اس طرح بافتوں کی افزائش میں کردار ادا کرتا ہے، جیسا کہ Ca2+ برقرار رکھنے میں کمی کا ثبوت ہے۔

جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے، جینومک نقصان سیلولر پاتھ وے کو سنسنی پیدا کرنے کا آغاز کرتا ہے۔ چونکہ یہ معلوم ہے کہ ایم پی ٹی پی کے ذریعے آر او ایس کی ریلیز ڈی ڈی آر کو دلانے کی صلاحیت رکھتی ہے، اس لیے یہ واضح ہے کہ ایم پی ٹی پی کھلنے، سیلولر سینسنس کی شمولیت، اور سیل اور ٹشو کی عمر بڑھنے کے درمیان ایک تعلق موجود ہے۔ آٹوفجی

اگرچہ آٹوفیجی کو عام طور پر خراب پروٹین اور غیر فعال آرگنیلز کو صاف کرنے کی صلاحیت کی وجہ سے لمبی عمر میں اضافہ کرنے کے بارے میں سوچا جاتا ہے، لیکن یہ بہت زیادہ سطحوں پر نقصان دہ ہو سکتا ہے [91]۔ سی میں بلند آٹوفجی نے عمر کم کردی۔

ایلیگنز میں سیرم/گلوکوکورٹیکائیڈ ریگولیٹڈ کناز-1 (sgk1) کی کمی ہے کیونکہ مائٹوکونڈریل پارگمیتا میں اضافہ [91]۔ مزید برآں، sgk کو برقرار رکھنے والے چوہوں نے مائٹوکونڈریل پارگمیتا کی نچلی سطح، آٹوفجی کی معمول کی سطح، اور عام عمر ظاہر کی۔ ان نتائج کی بنیاد پر، sgk-1 کو تجویز کیا جاتا ہے کہ وہ ایم پی ٹی پی اوپننگ کو ماڈیول کرے، جس کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل پارگمیتا، آٹوفیجی، اور عمر میں ثالثی ہوتی ہے [91]۔

چونکہ sgk-1 کی عدم موجودگی میں مائٹوکونڈریل پارگمیتا میں اضافہ ہوتا ہے، اس لیے یہ نتیجہ اخذ کیا جا سکتا ہے کہ ایلیویٹڈ آٹوفیجی کے ضمنی پروڈکٹ کے طور پر عمر میں کمی کا امکان ایم پی ٹی پی کی سرگرمی میں اضافہ کی وجہ سے ہے۔ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں پر تحقیق، خاص طور پر پی ڈی، نے ایم پی ٹی پوپیننگز کے حوالے سے اہم نتائج کا انکشاف کیا ہے۔ .

PD کی خصوصیت دو مظاہر سے ہوتی ہے جن میں substantianigra [92] میں ڈوپامینرجک نیوران کا نقصان اور پروٹین الفا-synuclein [93] کے انتہائی غیر حل پذیر فائبرلارگریگیٹس کا جمع ہونا۔

حال ہی میں، Ludtmann اور ساتھیوں [64] نے monomeric اور oligomeric -synuclein کے درمیان SNCA جین کے ذریعے انکوڈ کیے گئے تعلقات اور ایم پی ٹی پوپیننگس اور سیلولر موت پر ان کے بعد کے اثرات کی تحقیقات کی۔

جب کہ -synuclein اپنی monomeric شکل میں ATP synthase کی کارکردگی کو بہتر بناتا ہے، پروٹین اکٹھا ہونے اور بعد میں oligomericform کی تشکیل کے بعد، فنکشن کا ایک زہریلا فائدہ دیکھا جاتا ہے۔

خاص طور پر، جیسا کہ اس کا تعلق ایم پی ٹی پی سے ہے، اولیگومرز اے ٹی پی سنتھیس بیٹا سبونائٹ کے سلیکٹیو آکسیڈیشن کا باعث بنتے ہیں جس کے نتیجے میں ایم پی ٹی پی کھلنے کا امکان بڑھ جاتا ہے۔

یہ دریافت اہم ہے جیسا کہ حوصلہ افزائی شدہ pluripotent اسٹیم سیل- (iPSC-) اخذ کردہ نیوران جن میں SNCA ٹرپللیکیشن پیدا ہوتا ہے -synuclein aggregates جو ATP سنتھیس کے ساتھ تعامل کرتے ہیں اور ایم پی ٹی پی کو کھولتے ہیں، جس سے نیورونل موت ہوتی ہے [94]۔

PD، تاہم، مکمل طور پر نیورونل ڈیتھلون کی خصوصیت نہیں رکھتا ہے۔ اینٹی آکسیڈینٹ پروٹین (پروٹین-ڈسلفائیڈریڈکٹیس) گلوٹاتھیون (جی ایس ایچ) کی کمی، مائٹوکونڈریل کمپلیکس I کی سرگرمی میں کمی، ڈی این اے کے آکسیڈیٹیو نقصان میں اضافہ، اور سبسٹینیا نگرا میں بلند مفت آئرن کی سطح PD [95, 96] میں مبتلا مریضوں میں درج کی گئی ہے۔ .

جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، ROS کی پیداوار عمر کے ساتھ بڑھتی ہے، خاص طور پر کمپلیکس I اور III میں الیکٹران ٹرانسپورٹ کی روک تھام کے ساتھ [51، 52]۔ مزید برآں، مائٹوکونڈریا کے اندر ROS جمع ہونا mPTP [53] کے ذریعے ROS کی حوصلہ افزائی ROS کی رہائی کا باعث بن سکتا ہے۔

ROS مائٹوکونڈریا کینڈامیج جوہری ڈی این اے سے نکلتا ہے اور پروپوپٹوٹک سگنلز کا باعث بنتا ہے جو مزید ایم پی ٹی پی کھلنے کو متحرک کرتا ہے [54–56]۔ اس طرح، ایم پی ٹی پی پی ڈی کے ساتھ منسلک دو کلیدی عملوں کو جوڑتا ہے: ایک کمی انمیٹوکونڈریل کمپلیکس I سرگرمی جس کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل آر او ایس میں اضافہ ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں ایم پی ٹی پی کھلنے اور اس کے نتیجے میں آر او ایس کے اجراء سے ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان میں اضافہ ہوتا ہے[51–56]۔

یہ نوٹ کرنا بھی ضروری ہے کہ PD [64] میں نیوروئنفلامیشن کا مشاہدہ کیا جاتا ہے، اور سوزش ایکسٹرا سیلولر تیزابیت کا باعث بنتی ہے [33] جس کے نتیجے میں سیل میں ROS کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے جو ایم پی ٹی پی کے ذریعے مائٹوکونڈریا کے میٹرکس سے مزید ایم آر او ایس کی رہائی کا باعث بنتا ہے [5, 34] ، 35]۔

PD کی ایٹولوجی پیچیدہ اور کثیر الجہتی ہے جس میں ماحولیاتی عوامل، جینیاتی حساسیت، اور بڑھاپا شامل ہیں جو کہ بیماری کے بڑھنے کو فروغ دیتے ہیں [97]۔

اوپر نظرثانی شدہ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ایم پی ٹی پی کا PD کے روگجنن میں بھی ممکنہ کردار ہونے کا امکان ہے۔ ایم پی ٹی پی کی عمر سے متعلق خرابیاں مختلف عوامل جیسے سوزش کے ذریعہ ثالثی کی عمر سے متعلقہ پیتھالوجیز تک پھیلی ہوئی ہیں اور پھیلتی ہیں۔ سوزش AD [98] کے روگجنن کا ابتدائی مرحلہ ہے، اور نیوروئنفلامیشن ایک ایسا عمل ہے جو PD [99] میں ہوتا ہے۔

جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا تھا، ایکسٹرا سیلولر تیزابیت ROS کی پیداوار کو بڑھا سکتی ہے، جس کی وجہ سے ایم پی ٹی پی کے کھلنے کے ذریعے پی ٹی میں اضافہ ہوتا ہے [59]۔ mPTPdysfunction AD کی ترقی میں بھی شامل ہوسکتا ہے۔

اس کے بعد کے مراحل میں، AD کو پیرانچیما اور دماغی دیواروں میں بڑے پیمانے پر امیلائڈ-بیٹا (A) کے جمع ہونے کی خصوصیت ہے [100, 101]۔ حالیہ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ AD میں mitochondrial نقصان A toxicity [102–105] سے منسلک ہے۔

کچھ مثالوں میں مائٹوکونڈریل ریسپریٹری چین فنکشن میں کمی [105، 106]، مائٹوکونڈریل ROS جنریشن میں اضافہ [105، 107]، اور مائٹوکونڈریل ڈھانچے میں تبدیلیاں[108] شامل ہیں۔

ایم پی ٹی پی کے بعض ریگولیٹرز کے ساتھ ایک پرجاتی کا تعامل ممکنہ طور پر مذکورہ بالا نقصان کے لیے ذمہ دار ہے۔ خاص طور پر، CypD کے ساتھ A پرجاتیوں کا تعامل اور CypD اظہار کی اپ گریجشن ایم پی ٹی پی ایکٹیویشن کی حد کو کم کرنے کے لیے پایا گیا تھا [109]۔

ایک ADmouse ماڈل جو amyloid precursor protein (mAPP) کی ایک اتپریورتی انسانی شکل سے زیادہ اظہار کرتا ہے وہ بھی CypD کی بڑھتی ہوئی سطح کو ظاہر کرتا ہے [109]۔ اس طرح، A AD کو ایم پی ٹی پی سے جوڑنے والا ایک اہم ثالث دکھائی دیتا ہے۔

CypD کو mitochondrial permeability transition pore (mPTP) کی تشکیل [4,110] کے لیے ایک اہم جزو سمجھا جاتا ہے۔ Du et al. پایا کہ CypDdeficient چوہوں [109, 111] میں مائٹوکونڈریل فنکشن اور سیکھنے/میموری میں نمایاں بہتری آئی ہے۔

یہ نتائج بتاتے ہیں کہ تاکنا کی تشکیل AD کے روگجنن میں ایک ضروری قدم ہے اور یہ کہ چوہوں میں CypD کا خاتمہ A-Induced mitochondrial اور طرز عمل کی خرابی کے خلاف تاحیات تحفظ فراہم کرتا ہے[111]۔

دیگر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ A oligomers نیوران میں Ca(2+) کے بڑے پیمانے پر داخلے کو اکساتے ہیں اور mitochondrial Ca(2+) اوورلوڈ اور mitochondrial PT [112] کو فروغ دیتے ہیں۔

یہ اہم ہے کیونکہ جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، Ca2+ اوورلوڈ ایم پی ٹی پی ایکٹیویشن کا باعث بن سکتا ہے [49, 50]۔ غیر سٹیرایڈیل اینٹی سوزش والی دوائیں (NSAIDs) بشمول سیلیسیلیٹ اور سلینڈاک سلفائیڈ، مائٹوکونڈریل ڈیپولرائزیشن کے ذریعے مائٹوکونڈریل Ca2+اوورلوڈ کو روکنے کے قابل تھیں۔ یہ مطالعات نیوروڈیجینریٹیو بیماری میں ایم پی ٹی پی کے dysfunction کے کردار کو اجاگر کرتے ہیں۔

1.5 ایم پی ٹی پی اوپننگ کو کم کرنے کے لیے ممکنہ علاج۔

پچھلے کام سے پتہ چلتا ہے کہ ایم پی ٹی پی کھلنا چوٹ اور بڑھاپے دونوں میں ایک کردار ادا کرتا ہے، اس طرح ایم پی ٹی پی کو مسلسل روکنے کے لیے ہدف بنائے گئے علاج اور بار بار کھولنا لمبی عمر اور صحت کو فروغ دینے کا کام کر سکتا ہے (ٹیبل 1)۔

جیسا کہ پہلے بحث کی گئی ہے، PD، AD، اور عمر سے متعلق دیگر عوارض کو ایم پی ٹی پی کھلنے کی ضمنی پیداوار سمجھا جاتا ہے۔ ایم پی ٹی پی کو نشانہ بنانے والی تحقیق چاہے بالواسطہ ہو یا بلاواسطہ دو شعبوں میں تقسیم ہوتی ہے۔

پہلے علاقے میں علاج شامل ہوتا ہے جس میں CypD کے ساتھ کسی قسم کے تعامل کی ضرورت ہوتی ہے، اور دوسرے علاقے میں علاج شامل ہوتے ہیں جن میں CypD کے ساتھ کوئی تعامل نہیں ہوتا ہے [113]۔

CypD کو روکنے والے علاج میں سے، cyclosporin A (CsA) نے بہت دلچسپی پیدا کی ہے کیونکہ اس نے ایم پی ٹی پی کے ساتھ CypD کے تعامل میں مداخلت کرنے کی صلاحیت کی وجہ سے سیلولر ماڈلز میں سائٹو پروٹیکٹو خصوصیات ظاہر کی ہیں [114]۔ خاص طور پر، CsAs کو مائٹوکونڈریل Ca2+ کے بہاؤ کو روکنے کے لیے دکھایا گیا ہے اور مائٹوکونڈریا کو Ca2+ [115] کی بڑی مقدار جمع کرنے کی اجازت دی گئی ہے۔ وہ طریقہ کار جو Ca2+ریٹینشن میں اضافے کا ذمہ دار ہے ایم پی ٹی پی کا اشارہ ہے۔ بندش [45]۔

اس نکتے کی حمایت کرومپٹن اور ساتھیوں نے کی، جنہوں نے پایا کہ CsA کی موجودگی میں مائٹوکونڈریا کی Ca2+ کو برقرار رکھنے کی صلاحیت CsA کی وجہ سے ایم پی ٹی پی [116] کی روک تھام تھی۔ خاص طور پر CypD کو CsA کا ہدف دکھایا گیا تھا [117]۔

کارڈیو پروٹیکشن میں CsA کی افادیت کا تعین کرنے کے لئے چوہے کے دلوں میں اسکیمک ریپرفیوژن انجری میں ایم پی ٹی پی اوپننگ کا مطالعہ کیا گیا۔ کارڈیو پروٹیکشن ایک تنگ رینج میں، {{0}.2 اور 0.4 μM کے درمیان دیکھا گیا، کیونکہ 0.4 μM [118] سے زیادہ ارتکاز پر فوائد ضائع ہو گئے تھے۔

ان امید افزا نتائج کے باوجود، کلینکل ٹرائل سے پتہ چلتا ہے کہ CsA طبی نتائج کو بہتر بنانے اور ایکیوٹ انٹیرئیر ST-سگمنٹ ایلیویشن مایوکارڈیل انفکشن (STEMI) والے مریضوں کو بائیں ویںٹرکولر ریموڈلنگ کے منفی اثرات کو روکنے میں ناکام رہا [117]۔ یہ کارڈیو پروٹیکٹو کو فروغ دینے کے لیے CypD کو نشانہ بنانے کی قابل عملیت کے حوالے سے سوالات اٹھاتا ہے۔

یہ ممکن ہے کہ CSA کی طرف سے پیش کردہ کارڈیو پروٹیکشن کے بارے میں بظاہر متضاد مطالعہ کی وضاحت منشیات کی انتظامیہ کے ذریعے کی جا سکے۔ چونکہ کارڈیو پروٹیکشن راتھ ہارٹس میں ایک تنگ رینج میں دیکھا گیا تھا، اس لیے یہ ممکن ہے کہ کلینیکل ٹرائل میں دی گئی خوراک، 2.5 ملی گرام/کلوگرام جسمانی وزن، بہت کم/زیادہ تھا [117]۔

ایک قابل عمل کارڈیو پروٹیکٹو ہدف کے طور پر CypD کی حمایت کرنے والی مزید تحقیق Parodi-Rullman et al کے ذریعہ کی گئی۔ چوہوں میں حوصلہ افزائی مایوکارڈیل انفکشن [119]۔ انہوں نے پایا کہ CypD روکنا دل کی حفاظتی اثرات کو دوبارہ استعمال میں لاتا ہے لیکن مادہ چوہوں کے غیر ریفیوزڈ انفریکٹڈ دلوں میں نہیں، اور اثرات صرف شدید پوسٹ انفکشن انجری کے دوران دیکھے جاتے ہیں۔

عمر سے متعلقہ پیتھالوجیز کے لیے CypD ایک قابل عمل ہدف ہے، حالانکہ دوا کی انتظامیہ کے وقت اور خوراک کو مریض کے لیے واضح فوائد کو ظاہر کرنے کے لیے بہتر اور بہتر بنایا جانا چاہیے۔

CypD inhibitor، CsA مشتق Nmethyl-isoleucine-4-cyclosporin (NIM811)، صرف CsA کے علاج کے متبادل کے طور پر تحقیق کی گئی ہے۔ ایم پی ٹی پی کو روکنے میں NIM811 کی افادیت کا تعین کرنے کے لئے کی گئی ایک تحقیق میں، یہ پایا گیا کہ جب NIM811 کو چوہے کے ہیپاٹوسائٹس میں شامل کیا گیا تھا تو مائٹوکونڈریل پرمیبلٹی ٹرانزیشن کے آغاز اور اپوپٹوسس دونوں کو روکا گیا تھا۔

مائٹوکونڈریل پارگمیتا کو کم کرنے اور خلیے کی بقا کو بہتر بنانے کے لیے NIM811 کی صلاحیت ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ [120]، تکلیف دہ دماغی چوٹ [121]، اور hindlimb ischemia-reperfusion injury [122] کے جانوروں کے ماڈلز میں بھی دکھائی گئی ہے۔

CypD سے آزاد علاج نے توجہ حاصل کی ہے (ٹیبل 1)۔ خاص طور پر میلاٹونن کا مطالعہ ایم پی ٹی پی کے ممکنہ روکنے والے کے طور پر کیا گیا ہے جس کے لیے CypDinteraction کی ضرورت نہیں ہے۔

میلاٹونن کو ایم پی ٹی پی ایکٹیویشن کو روکتا دکھایا گیا ہے جیسا کہ مائٹوکونڈریل سوجن میں کمی اور Ca2+ کی صلاحیت میں اضافہ [123] سے ظاہر ہوتا ہے۔ اس کی مزید تائید اندرابی ایٹ نے کی ہے۔ al جس نے چوہے کے دماغ کے ماڈلز [124] میں ایم پی ٹی پوپیننگس پر میلاٹونن کے اثرات کا مطالعہ کیا۔ سائٹوکوم سی کی رہائی کو تاکنا کھولنے کا اندازہ کرنے کے لئے استعمال کیا گیا تھا، اور میلاٹونن کے ساتھ علاج کیے جانے والے چوہوں نے سائٹوکومیک کی رہائی میں واضح کمی ظاہر کی [124]۔

یہ نتائج اس دعوے کی حمایت کریں گے کہ میلاٹونن واقعی ایم پی ٹی پی ایکٹیویشن کو روکتا ہے۔ دماغی اسپائنل فلوئڈ کے پوسٹ مارٹم تجزیہ عمر [125] کے ساتھ inmelatonin کے ارتکاز میں واضح کمی کو ظاہر کرتے ہیں، جو نظریہ طور پر عمر بڑھنے کے ساتھ ایم پی ٹی پی کے کھلنے میں اضافہ کر سکتا ہے۔ ایم پی ٹی پوپیننگز مائٹوکونڈریا کی سوجن، تھیوٹر مائٹوکونڈریل جھلی کے پھٹنے، اور اس کے نتیجے میں انٹرمیمبرنس پروٹینز کے اخراج کا باعث بنتے ہیں [126]۔

اس لیے میلاٹونن کی سپلیمنٹیشن بڑی عمر کے بالغوں میں ایم پی ٹی پوپننگ کو دبانے کے لیے ایک آپشن کی نمائندگی کر سکتی ہے جن میں میلاٹونن کی نسبتاً کم سطح ہونے کا امکان ہے۔

melatonin کے علاوہ، دیگر CypD- آزاد علاج میں mitotargeted مرکبات (ٹیبل 1) شامل ہیں۔ CypDinteraction کی غیر موجودگی میں کام کرنے والے Mitotargeted therapeutics میں الیکٹران سکینجرز، cinnamic anilides، N-phenylbenzamides، اور isoxazoles شامل ہیں۔

ایک چھوٹا مالیکیول جو ایم پی ٹی پی کو براہ راست نشانہ بناتا ہے وہ ہے (E)-3-(4-fluoro-3-hydroxy-phenyl)-N-naphthalen-1-yl-acrylamide (compound 22), a cinnamic anilide جو آکسیڈیٹیو تناؤ اور کیمیائی کراس لنکر کی حوصلہ افزائی ایم پی ٹی پی کھولنے کو روکتا ہے [127]۔

دیگر ناول CypD- آزاد علاج موجود ہیں، اسی cinnamic anilide سیریز میں درجہ بندی کی گئی ہے اور کمپاؤنڈ 22 کے طور پر اسی طرح کے کام انجام دے رہی ہے۔ ایک مثال GNX-4728 ہے جس کا انتظام امیوٹروفک لیٹرالسکلیروسیس (ALS) کے ماؤس ماڈل میں کیا گیا تھا۔ GNX-4728 کو بیماری کے بڑھنے کی رفتار کو سست کرنے، موٹر فنکشن کو بہتر بنانے اور عمر کو تقریباً دو گنا بڑھانے کے لیے پایا گیا۔

مزید برآں، Ca2+ برقراری قائم کی گئی تھی، جو دوبارہ ایم پی ٹی پی کی بندش کا اشارہ ہے [128]۔ N-phenylbenzamides کے حوالے سے، سب سے نمایاں علاج کا امیدوار مرکب 4 ہے، (3-(بینزائیلوکسی)-5-کلورو-این-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)benzamide) . کمپاؤنڈ 4 کی حوصلہ افزائی کیلشیم برقرار رکھنے کی صلاحیت (CRC) میں کیلشیم برقرار رکھنے کی صلاحیت (CRC) میں اضافہ جو کہ ایم پی ٹی پی روکنا تجویز کرتا ہے [129]۔

isoxazole، مرکب 1، 5-(3-hydroxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isoxazole-3-carboxamide، ایک الگ تھلگ ماؤسیلیور مائٹوکونڈریا میں اسی طرح کے نتائج پیدا کرتا ہے۔ ماڈل کمپاؤنڈ 1 کو innermitochondrial جھلی کی صلاحیت میں مداخلت کیے بغیر مائٹوکونڈریل سوجن کو روکنے کے لیے دکھایا گیا تھا [130]۔ الیکٹران اسکیوینجرز CypD تعامل کی عدم موجودگی میں کام کرنے والے مائکرو ٹارگیٹڈ علاج ہیں۔

اس زمرے میں سب سے زیادہ زیر مطالعہ منشیات کے علاج میں SS-31، XJB-5-131،MitoQ، EUK-8، اور MitoTEMPO شامل ہیں۔ SS-31 T-butyl hydroperoxide (tBHP) [131] کے ساتھ علاج کیے جانے والے نیورونل N2A خلیوں میں خلیوں کی بقا کو بڑھا سکتا ہے اور انٹرا سیلولر ROS کو کم کر سکتا ہے۔ XJB-5-131عمر رسیدہ دلوں کی پوسٹ اسکیمک بحالی کو بہتر بنا سکتا ہے، مائٹوکونڈریا میں Ca2+-کی وجہ سے سوجن کو کم کر سکتا ہے، اور کارڈیو مایوسائٹس [132] میں کل ایم آر او ایس کی سطح کو کم کر سکتا ہے۔

یہ بھی دیکھا گیا کہ XJB-5-131 نے دماغی تکلیف دہ چوٹ کے ساتھ چوہوں میں موٹر مہارتوں اور علمی افعال کو بہتر بنایا۔ ان نتائج کو ایم آر او ایس کی سطح میں کمی اور اس کے نتیجے میں کارڈیولپین آکسیکرن کی روک تھام کے ضمنی پروڈکٹ کے طور پر دیکھا جاتا ہے [133]۔ دونوں MitoQand EUK-8 وہی الیکٹران سکیونگ میکانزم استعمال کرتے ہیں جیسا کہ اوپر دیے گئے علاج۔

چوہا کارڈیک اسکیمیا ریپرفیوژن انجری میں MitoQ کے علاج کے اثرات کا جائزہ لیا گیا اور MitoQ نے سیل کی موت کو کم کیا اور mitochondrialdamage میں کمی کی [134]۔ EUK-8 کے اثرات کا معائنہ دل/عضلات سے متعلق مخصوص مینگنیج-سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز- (Mn-SOD-) کی کمی والے چوہوں میں کیا گیا۔ یہ مشاہدہ کیا گیا کہ EUK-8 نے کارڈیک dysfunction کے بڑھنے کو دبایا اور ROS کی پیداوار اور آکسیڈیٹیو نقصان کو کم کیا[135]۔

ایک بار پھر، جب کہ مندرجہ بالا علاج ایم پی ٹی پی کے ساتھ براہ راست تعامل نہیں کرتے ہیں، وہ مائٹوکونڈریا کے اندر ROS کی سطح یا پیداوار کو کم کرتے ہیں، جو ایم پی ٹی پی کے کھلنے میں رکاوٹ کا باعث بنتا ہے۔

MitoTEMPO کی AD کے علاج میں ممکنہ علاج کے طور پر تحقیق کی گئی ہے۔ ایک حالیہ مطالعہ کیا گیا جس میں A toxicity، AD کا ایک خاص نشان، پرائمری کلچرڈ ماؤس نیوران میں ماپا گیا۔ MitoTEMPO کے ساتھ علاج کرنے پر، یہ پتہ چلا کہ A-Induced mitochondrialsuperoxide کی پیداوار اور نیورونل لپڈ آکسیڈیشن میں نمایاں کمی واقع ہوئی ہے۔

مزید برآں، مائٹوکونڈریل بائیو انرجیٹکس پر حفاظتی اثر دیکھا گیا جیسا کہ محفوظ شدہ مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت [136] کے ذریعہ ثبوت ہے۔ یہ نتائج اس بات کی نشاندہی کریں گے کہ MitoTEMPO AD میں نیورونل فنکشن کی حفاظت کرنے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ جبکہ سابقہ ​​علاج ترقی کے مراحل میں ہیں، جاپان میں شدید اسکیمک اسٹروک کے علاج کے لیے ایک تھراپی کی منظوری دی گئی ہے۔

Edaravone ایک آزاد بنیاد پرست سکیوینجر ہے جو نیورو پروٹیکٹو اثرات پیدا کرتا ہے۔ یہ طریقہ کار جس میں یہ مکمل کیا جاتا ہے وہ دوسرے سکیوینجرز سے ملتا جلتا ہے جس میں ایڈراون کیپچر کرتا ہے اور ضرورت سے زیادہ ROS کو کم کرتا ہے [137]۔ اسی طرح، دیگر صفائی کرنے والوں کی طرح، تھراپی ROS اور mPTP ایکٹیویشن کے درمیان تعلق پر کام کرتی ہے۔ اس طرح، ایڈاروون ایڈمنسٹریشن کے ضمنی پروڈکٹ کے طور پر، ROS میں کمی دیکھی جاتی ہے اور ایم پی ٹی پی ایکٹیویشن میں کمی واقع ہوتی ہے۔

2. خلاصہ اور نتیجہ

اب سوچا جاتا ہے کہ مائٹوکونڈریل dysfunction بافتوں کے انحطاط اور فنکشن کے نقصان میں اہم کردار ادا کرتا ہے جو کہ بڑی عمر کے ساتھ متعدد اعضاء کے نظاموں میں ہوتا ہے۔

اس عمل کا ایک اہم عنصر بوڑھے خلیوں کے مائٹوکونڈریا میں رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کی نسل ہے، جس کا تعلق سیل کی موت، سنسنی، اور بافتوں کے نقصان سے ہوتا ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ مائٹوکونڈریل پارگمیتا ٹرانزیشن پور عمر بڑھنے کے ساتھ ROS کی پیداوار میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ مثال کے طور پر، ایم پی ٹی پی کا مسلسل کھلنا اور ایم آر او ایس کی رہائی ڈی این اے کو نقصان پہنچاتی ہے۔ آکسیڈیٹیو نقصان کا مقابلہ کرنے کے لیے سائٹو پروٹیکٹو راستے چالو ہوتے ہیں۔ تاہم، ان راستوں کی مسلسل ایکٹیویشن NAD+ کی کمی کا باعث بنتی ہے۔

چونکہ PARP1 اور sirtuin دونوں حفاظتی راستے NAD+ پر منحصر ہیں، اس لیے وہ ایم پی ٹی پی کھولنے کو دبانے اور mROS کی رہائی اور پیداوار کو روکنے کی صلاحیت کھو دیتے ہیں۔ یہ نتائج عمر سے متعلقہ عوارض کے لیے ممکنہ علاج کے ہدف کے طور پر ایم پی ٹی پی کی روک تھام کی طرف اشارہ کرتے ہیں۔ Mitotargeted مرکبات اور چھوٹے مالیکیولز جیسے NIM811 نے، کم از کم جانوروں کے ماڈلز میں، ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ، تکلیف دہ دماغی چوٹ، اور اسکیمک اسٹروک جیسے اہم سیلولر نقصان سے وابستہ سیٹنگوں میں سیل کی بقا کو فروغ دینے میں کامیابی کا مظاہرہ کیا ہے۔

اس کے باوجود، میڈیکل سیٹنگ میں ایم پی ٹی پی کی طرف سے ٹارگٹڈ دوائیوں کا استعمال ناقص ہے۔ اس کا ثبوت CsA سے ملتا ہے، جو طبی نتائج کو بہتر بنانے میں ناکام رہا اور ایکیوٹمایوکارڈیل انفکشن والے مریضوں میں بائیں ویںٹرکولر کو دوبارہ تشکیل دینے میں ناکام رہا۔ الیکٹران سکیوینجر ایڈاراونیر صرف ایم پی ٹی پی کی طرف سے ٹارگٹ شدہ دوائیوں میں سے ایک ہے جو نیورو پروٹیکٹو ایجنٹ کے طور پر طبی استعمال کے لیے منظور شدہ ہے۔

مستقبل کے مطالعے کو بوڑھے جانوروں میں ان چھوٹے مالیکیولز کے زیادہ طویل مدتی استعمال کی کھوج کے لیے ہدایت کی جانی چاہیے تاکہ دماغ، عضلاتی اور قلبی نظام کے دائمی سے وابستہ عوارض کی نشوونما اور ترقی پر ان کے اثرات کا تعین کیا جا سکے۔

مفادات کے تصادم

مصنفین اعلان کرتے ہیں کہ ان کے مفادات کا کوئی تنازعہ نہیں ہے۔

اعترافات

اس تحقیق کے لیے فنڈنگ ​​نیشنل انسٹی ٹیوٹ آن ایجنگ، یو ایس نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ (AG036675) اور یو ایس آرمی میڈیکل ریسرچ اینڈ میٹریل کمانڈ سی ڈی ایم آر پی پروگرام گرانٹ DM160252 نے فراہم کی تھی۔

حوالہ جات

[1] N. Sun, RJ Youle, and T. Finkel, "The mitochondrial base of ageing," Molecular Cell, vol. 61، نمبر 5، صفحہ 654–666، 2016۔

[2] ڈی وی زیگلر، سی ڈی ولی، اور ایم سی ویلارڈ، "سیلولر سنسینس کے مائٹوکونڈریل ایفیکٹرز: بیونڈ دی فری ریڈیکل تھیوری آف ایجنگ،" ایجنگ سیل، والیم۔ 14، نمبر 1، صفحہ 1–7، 2015۔

[3] ایس آئی لیوچیف، "ری ایکٹو آکسیجن اسپیسز اینڈ دی فری ریڈیکل تھیوری آف ایجنگ،" فری ریڈیکل بائیولوجی اینڈ میڈیسن، والیم۔ 60، صفحہ 1–4، 2013۔

[4] CP Baines، RA Kaiser، NH Purcell، et al.، "سائیکلوفیلن ڈی کا نقصان سیل کی موت میں مائٹوکونڈریل پارگمیتا منتقلی کے لیے ایک اہم کردار کو ظاہر کرتا ہے،" فطرت، جلد۔ 434، نمبر 7033، صفحہ 658–662، 2005۔

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al. "Cyclophilin Din the resistance of brain mitochondria to the permeability transition،" Neurobiology of Aging, vol. 28، نمبر 10، صفحہ 1532–1542، 2007۔

[6] J. Jordán، V. Ceña، اور JH Prehn، "نیورون کی موت کا مائٹوکونڈریل کنٹرول اور نیوروڈیجینریٹیو عوارض میں اس کا کردار،" جرنل آف فزیالوجی اینڈ بائیو کیمسٹری، والیوم۔ 59، نمبر 2، پی پی 129–141، 2003۔

[7] سی پی کونرن اور اے پی ہیلسٹریپ، "آکسیڈیٹیو تناؤ کے حالات کے تحت مائٹوکونڈریل اندرونی جھلی میں مائٹوکونڈریل سائکلوفیلن کی بھرتی جو کیلشیم سے حساس غیر مخصوص چینل کے افتتاح کو بڑھاتی ہے،" دی بائیو کیمیکل جرنل، جلد۔ 302، نمبر 2، صفحہ 321–324، 1994۔

[8] H. Rottenberg اور JB Hoek، "mitochondrialROS سے بڑھاپے تک کا راستہ mitochondrial permeabilitytransition pore سے گزرتا ہے،" ایجنگ سیل، والیم۔ 16، نمبر 5، صفحہ 943–955، 2017۔

[9] DB Zorov، M. Juhaszova، اور SJ Sollott، "Mitochondrialreactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROSrelease،" Physiological Reviews، vol. 94، نمبر 3، صفحہ 909–950،2014۔

[10] CE Schaar, DJ Deus, KK Spielbauer, et al., "Mitochondrial اور cytoplasmic ROS کے عمر بھر پر مخالف اثرات ہوتے ہیں،"PLoS جینیٹکس، والیم۔ 11، نمبر 2، مضمون e1004972، 2015۔

For more information:1950477648nn@gmail.com