عمر سے متعلقہ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے طبی مطالعہ کی پیشرفت کا راستہ: چوہا اور ہائی پی ایس سی سے ماخوذ ماڈلز پر ایک نقطہ نظر حصہ 1

الزائمر کی بیماری (AD) اور پارکنسنز کی بیماری (PD) عمر سے متعلق دو سب سے زیادہ پھیلنے والی نیوروڈیجینریٹو بیماریاں ہیں، اور فی الحال، کئی دہائیوں کے کلینیکل ٹرائلز کے باوجود، دونوں میں سے کوئی بھی موثر طبی علاج موجود نہیں ہے۔

پارکنسن کی بیماری ایک دائمی، ترقی پسند اعصابی عارضہ ہے جو عام طور پر پٹھوں کی نقل و حرکت اور کنٹرول کو متاثر کرتا ہے۔ تاہم، مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ PD کے مریضوں میں عام طور پر علمی خرابی نہیں ہوتی، یعنی یادداشت عام طور پر غیر متاثر ہوتی ہے۔

PD کے بہت سے مریض اپنے ماضی کے تفصیلی ریکارڈ اور حقیقی تجربات پیچھے چھوڑ جاتے ہیں، جو یہ بتاتے ہیں کہ ان کی طویل مدتی یادداشت اچھی ہے۔ مزید برآں، کچھ مطالعات نے یہ بھی دکھایا ہے کہ PD کے مریض بعض مخصوص میموری کاموں میں بہتر کارکردگی کا مظاہرہ کر سکتے ہیں، جیسے طویل مدتی یادداشت، زبانی یادداشت، اور مقامی اور وقتی واقفیت۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ PD کے مریض عام طور پر زیادہ توجہ مرکوز اور تفصیلات میں غرق ہوتے ہیں۔

اس کا مطلب یہ نہیں ہے کہ PD کے مریضوں کو یادداشت کے مسائل کا سامنا نہیں ہوتا ہے۔ کچھ معاملات میں، انہیں توجہ اور یادداشت کے ساتھ قدرے مختلف چیلنجز ہو سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، وہ بڑی مقدار میں معلومات پر کارروائی کرتے ہوئے، یادداشت کو بنانے اور سیکھنے کو زیادہ چیلنج کرتے وقت زیادہ خلفشار دکھا سکتے ہیں۔ اس کے علاوہ، PD کے کچھ مریض جذباتی مسائل یا پیچیدہ کاموں کی وجہ سے قلیل مدتی یادداشت کے مسائل کا سامنا کر سکتے ہیں۔

پھر بھی، اس کا مطلب یہ نہیں ہے کہ PD لازمی طور پر میموری کی کمی کا باعث بنے گا۔ PD کے مریض اب بھی اپنی یادداشت اور علمی صلاحیتوں کو برقرار رکھ سکتے ہیں اگر انہیں بروقت اور مناسب علاج اور مدد ملے۔ اس میں خاندانی اور طبی پیشہ ور افراد کے ساتھ مل کر ادویات اور اعصابی صحت کی دیکھ بھال کی تکنیکیں حاصل کرنا شامل ہے، جیسے جذباتی مسائل کو دور کرنے کے لیے آرام اور سانس لینے کی تکنیکیں، اس طرح توجہ اور یادداشت میں اضافہ ہوتا ہے۔

لہذا، ہمیں PD کے مریضوں کی حوصلہ افزائی کرنی چاہیے کہ وہ اپنے آس پاس کے لوگوں کے ساتھ بات چیت کریں، تجربات کا اشتراک کریں، یادداشت کی تکنیکوں پر عمل کریں، اور فعال طور پر علاج کرنے اور اچھی جسمانی اور ذہنی صحت کو برقرار رکھنے کے لیے ان کی مدد کریں۔ اگرچہ PD مریضوں کے لیے ایک چیلنج ہے، ہم پھر بھی یقین رکھتے ہیں کہ وہ مضبوط قوتِ ارادی اور قیمتی مدد کے ذریعے مثبت اور پراعتماد رویہ برقرار رکھ سکتے ہیں، زندگی کے چیلنجوں کا مقابلہ کر سکتے ہیں، اور زندگی کی خوبصورتی سے لطف اندوز ہوتے رہتے ہیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر کر سکتا ہے کیونکہ Cistanche ایک روایتی چینی دوا ہے جس میں بہت سے منفرد اثرات ہیں، جن میں سے ایک یادداشت کو بہتر بنانا ہے۔ Cistanche کی افادیت اس میں موجود مختلف فعال اجزاء سے آتی ہے، بشمول tannic acid، polysaccharides، flavonoid glycosides، وغیرہ، جو دماغی صحت کو کئی طریقوں سے فروغ دے سکتے ہیں۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے طریقے جانیں پر کلک کریں۔

ابتدائی نتائج کو مؤثر علاج میں ترجمہ کرنے میں ناکامی ممکنہ علاج کے لیے موجودہ تشخیصی پائپ لائن میں خرابی کی نشاندہی کرتی ہے۔ فی الحال، ADand PD تحقیق کے لیے جانوروں کے کوئی مفید ماڈل موجود نہیں ہیں جو بیماریوں کی پوری حیاتیات کی عکاسی کرتے ہیں، خاص طور پر، زیادہ عام غیر مینڈیلین شکلوں کو۔

جبکہ فیلڈ ان بیماریوں کے ممکنہ علاج کی تحقیقات کے لیے چوہا کے مناسب ماڈلز کی تلاش جاری رکھے ہوئے ہے، چوہا ماڈل اب بھی بنیادی طور پر طبی مطالعات کے لیے استعمال کیے جاتے ہیں۔

یہاں، PD اور AD ماڈلنگ کے لیے انسانی حوصلہ افزائی والے pluripotent اسٹیم سیل (hiPSC) سے ماخوذ نظاموں کے اطلاق کی طرف ایک تمثیل کی تبدیلی اور منشیات کی دریافت اور علاج کے اہداف کی پیشگی تشخیص کے لیے ایک ڈش میں انسانی بنیادوں پر بہتر ماڈلز کی ترقی کی حمایت کرتے ہیں۔

الزائمر کی بیماری (AD) اور پارکنسنز کی بیماری (PD) کا بوجھ

AD اور PD عمر سے متعلق نیوروڈیجینریٹو بیماریاں (NDDs) ہیں جن کی خصوصیات دائمی نیوروڈیجنریشن اور پروٹینی مجموعوں کے پیتھولوجیکل ہالمارکس سے ہوتی ہیں۔

AD اور PD دنیا بھر میں دو سب سے زیادہ پائے جانے والے NDDs ہیں، جو دنیا بھر میں بالترتیب 29.8 ملین افراد1 اور 6.2 ملین افراد کو متاثر کرتے ہیں۔ 65 سال کی عمر تک 5 سال اور پھر 85,3 سال کی عمر تک تیزی سے بڑھتا ہے اور بڑھتی عمر اور بڑھتے ہوئے واقعات کی شرح کے درمیان یہ رجحان PD.4 میں اسی طرح دیکھا گیا ہے۔

مزید برآں، تیزی سے بڑھتی ہوئی عمر رسیدہ آبادی کے ساتھ، اگلی تین دہائیوں میں ان بیماریوں کے عالمی واقعات کی شرح میں ڈرامائی طور پر اضافے کا امکان ہے، صرف امریکہ میں 2050.5 تک تقریباً 14 ملین AD کیسز ہونے کا تخمینہ لگایا گیا ہے۔

دائمی نوعیت اور ان بیماریوں کے علاج کے مؤثر اختیارات کی موجودہ کمی کی وجہ سے، مریضوں کو اکثر کمزور علامات کے ساتھ چھوڑ دیا جاتا ہے جو مسلسل دیکھ بھال کی ضرورت ہوتی ہے.

یہ بیماریاں نہ صرف ایک اہم معاشی بوجھ بنتی ہیں بلکہ صحت کی دیکھ بھال کے بنیادی ڈھانچے پر بھی کافی دباؤ ڈالتی ہیں۔ 2019 میں، ڈیمنشیا کے ساتھ ایک مریض کی دیکھ بھال کی کل زندگی بھر لاگت کا تخمینہ $357،000 لگایا گیا تھا، اور طویل مدتی دیکھ بھال کے لیے کل سالانہ ادائیگیوں کا تخمینہ $244 بلین تھا، جس کی لاگت میں اضافہ متوقع ہے۔ 2050.6 تک 1.1 ٹریلین ڈالر عالمی تخمینوں سے پتہ چلتا ہے کہ واقعات کی شرحیں بڑھتی رہیں گی اور موجودہ صحت کی دیکھ بھال کے بنیادی ڈھانچے کو زیر کرنے کا خطرہ ہو سکتا ہے۔

یہ مسئلہ طبی طور پر موثر بیماری میں ترمیم کرنے والے علاج (DMTs) کی موجودہ کمی کی وجہ سے بڑھ گیا ہے۔ DMTs کی نشوونما کے لیے پیتھوجینک میکانزم اور AD اور PD کے کارگر عوامل کے بارے میں ہماری سمجھ میں ترقی کی ضرورت ہے۔

بنیادی سائنس AD اور PD تحقیق سے آنے والا علم ممکنہ طور پر DMTs کی دریافت میں ترجمہ ہو سکتا ہے اور کلینیکل ٹرائلز میں سہولت فراہم کرے گا۔

AD اور PD علاج کی موجودہ حیثیت

موجودہ "سونے کے معیاری" علاج کا مقصد بنیادی بیماری کے علاج معالجے کی بجائے علامات کے انتظام کو بہتر بنانا ہے۔ آج تک، AD کے لیے صرف 5 امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (FDA) سے منظور شدہ دوائیں دستیاب ہیں، جن میں سے چار ہیں Cholinesterase inhibitors (rivastigmine، tacrine، galantamine، اور Donpezil)، پانچویں N-methyl-D-aspartate کے ساتھ۔ (NMDA) رسیپٹر مخالف (میمینٹائن)۔8

مزید برآں، PD کے لیے دستیاب علاج کا مقصد مصنوعی طور پر ڈوپامائن (DA) orcatecholamine neurotransmitters کو جسمانی سطح تک بڑھانا ہے، اس قسم کے نیورونز کے انحطاط کو درحقیقت علاج یا روکے بغیر۔

FDA سے منظور شدہ PD علاج میں DA پیشگی (levodopa[L-DOPA])، DA agonists (rotigotine اور ropinirole)، catechol-Omethyltransferase (COMT) inhibitors (entacapone)، اور monoamineoxidase B (MAOB) inhibitors (selegiline اور rasagiline) شامل ہیں۔

جبکہ یہ ایجنٹ مریضوں کے لیے کسی حد تک عارضی ریلیف فراہم کر سکتے ہیں، یہ صرف مریضوں کے ایک ذیلی سیٹ میں ہی کارآمد ہوتے ہیں، وقت کے ساتھ ساتھ کم موثر ہو جاتے ہیں، اور شاید سب سے اہم بات یہ ہے کہ بیماری کے بڑھنے کو سست کرنے کے لیے کچھ نہیں کرتے۔

اس کے برعکس، ترقی یافتہ ادویات جن کا مقصد پیتھولوجیکل عمل کو تبدیل کرنا ہے جس کا مقصد AD یا PD کی طرف جاتا ہے اور بیماریوں کے بنیادی پیتھوجینک میکانزم (یعنی DMTs) پر عمل کرنا ہے، تحقیق پر توجہ مرکوز کر رہے ہیں اور ایک انتہائی پرکشش علاج کی جگہ کی نمائندگی کر رہے ہیں۔

AD اور PD کے لیے DMTs کو تیار کرنے کے لیے برسوں کی وسیع تحقیق کے باوجود، فی الحال کوئی طبی طور پر موثر علاج موجود نہیں ہے جو ان بیماریوں کے آغاز کو روکے یا اس میں تاخیر کرے یا ان کی ترقی کو روکے۔11,12

آج تک، کلینیکل ٹرائلز میں 1،000 سے زیادہ علاج معالجے کا اندازہ لگایا گیا ہے، 99% سے زیادہ ایجنٹوں نے 2002 اور 2012 کے درمیان 413 کلینیکل ٹرائلز کا جائزہ لیا، جس کے نتیجے میں غیر تسلی بخش نتائج برآمد ہوئے۔ یہ بیماریاں اور تصور کے پری کلینیکل ثبوت کے مرحلے میں بیماری کے نامناسب ماڈلز کے استعمال کی بھی نشاندہی کرتی ہیں۔

تھیٹر نے طبی مطالعات کے ڈیزائن پر نظر ثانی کرنے اور ایک ایسے ماڈل سسٹم کی طرف ناول تھراپیٹکس کی تحقیقات میں استعمال ہونے والے بیماری کے ماڈلز کو بہتر بنانے کی ضرورت پر روشنی ڈالی ہے جو PD اور AD کے بنیادی مالیکیولر عمل کے اہم پہلوؤں کو مکمل طور پر، یا کم از کم بہتر انداز میں بیان کرتا ہے۔

AD اور PD کلینیکل ٹرائلز میں ناکامیاں: Aducanumab سے اسباق

NDDs کے لیے تیار کردہ DMT کی انتہائی زیادہ ناکامی کی شرح، خاص طور پر جن کا مقصد AD اور PD ہے، دوسری بیماریوں (جیسے کینسر) کے واضح برعکس ہے، جس میں کینسر کے لیے تیار کیے جانے والے ٹیسٹ شدہ علاج کا تقریباً نصف مریضوں میں فائدہ کا مظاہرہ کرتے ہیں (https:/ /clinicaltrials.gov/)۔

اگرچہ اس ناکامی کو ان بیماریوں کے لیے منشیات کی دریافت کے پائپ لائن کے بہت سے پہلوؤں سے منسوب کیا گیا ہے، لیکن یہ بنیادی طور پر ان بیماریوں کا باعث بننے والے حیاتیاتی عمل کی سمجھ کی کمی کی وجہ سے ہے، جو بنیادی طور پر ہدف کی شناخت کو غلط معلومات فراہم کر سکتی ہے۔

مثال کے طور پر، AD کلینکل ٹرائلز کی اکثریت کا مقصد بیٹا امائلائیڈ (Ab) کے مجموعوں اور دوائیوں کا استعمال کرتے ہوئے تختیوں کی سطح کو کم کرنا ہے جو Ab کی پیداوار اور جمع کو کم کرتی ہیں اور/یا اس کی کلیئرنس کو بہتر کرتی ہیں۔ بدقسمتی سے، اس طرح کے ٹرائل بار بار بیماری کے فینوٹائپس کو بچانے میں ناکام رہے ہیں، اور بہت سے تفتیش کار اور فنڈنگ ​​باڈیز اب تسلیم کرتے ہیں کہ توجہ دیگر ممکنہ مجرموں کی طرف منتقل کرنے کی ضرورت ہے۔ طبی امراض کے ماڈلز، خاص طور پر اس وقت مروجہ جانوروں کے ماڈلز میں ناکافیوں نے ان دوائیوں کی ابتدائی تحقیقات میں گمراہ کن پوٹیٹو افادیت اور حفاظتی نتائج کو پھیلانے میں اہم کردار ادا کیا ہے۔

اس کی شاید بہترین مثال اینٹی باڈی پر مبنی ڈرگ ٹارگٹنگ اے بی، ایڈوکانوماب میں دی گئی ہے، جسے بائیوجن نے نیوریمیمون کے ملکیتی ریورس ٹرانسلیشنل میڈیسن پلیٹ فارم کا استعمال کرتے ہوئے تیار کیا ہے، جو کہ ابھی تک AD (ٹیبل S1) کے لیے امیدواروں کی سب سے امید افزا دوا تھی۔

Aducanumab نے ٹرانسجینک (Tg) AD چوہوں کے دماغوں میں موجود amyloid plaques کی تعداد میں نمایاں کمی کی نمائش کی اور طبی نتائج کو بہتر کیا (1 سال میں amyloid کے لیے پوزیٹرون ایمیشن ٹوموگرافی اسکین، نیوروپسیچائٹرک اسسمنٹس، سہ ماہی MRIsurveillance، اور 13)۔

ایڈوکانوماب کی کارکردگی بہت امید افزا تھی، خاص طور پر اس کی امائلائیڈ کو کم کرنے کی صلاحیت میں، کہ جہاں پر کلینیکل- اور ابتدائی طبی-مرحلے کے مطالعے جاری تھے، بائیوجن بیک وقت دو فیز 3 کلینکل ٹرائلز چلا رہا تھا (EMERGE اور ENGAGE)۔ اس طرح، بہت سے مریضوں، تفتیش کاروں، اور فارماسیوٹیکل حکام کو بہت مایوسی ہوئی جب یہ 2019 میں EMERGE اور ENGAGEtrials میں اپنی علاج کی افادیت کو برقرار رکھنے میں ناکام رہا۔ مزید یہ کہ اس نے انکشاف کیا کہ Ab ممکنہ طور پر AD کے لیے ایک مؤثر DMT بنانے کے لیے طبی لحاظ سے متعلقہ علاج کا ہدف نہیں ہے۔

اس کے باوجود، Biogen کا کہنا ہے کہ EMERGE ٹرائل میں کچھ مثبت فوائد تھے، جس نے کمپنی کو جولائی 2020 میں ریاستہائے متحدہ میں ایڈوکانوماب کے لیے ریگولیٹری منظوری کے لیے درخواست دینے پر آمادہ کیا۔

مختلف اضافی علاج جن کا مقصد Ab کو کم کرنا ہے اسی طرح مثبت طبی نتائج میں ترجمہ کرنے میں مسلسل ناکامی کا سامنا کرنا پڑا ہے۔ 2016 میں، ایلی للی کی اینٹی اے بی اینٹی باڈی دوا، سولانیزوماب، 2,100 مریضوں (ٹیبل S1) کے فیز 3 ٹرائل میں پلیسبو فوائد کو پیچھے چھوڑنے میں ناکام رہی۔

ڈرگ دیو مرک نے دیر سے شروع ہونے والے AD (LOAD) والے لوگوں میں theb-secretase 1 enzyme (BACE) کو inhibitor verubecestat (MK8931) کے ساتھ نشانہ بنا کر Ab کا مقابلہ کرنے کے لیے ایک مختلف طریقہ استعمال کیا۔

کامیاب پری کلینیکل اور فیز 1 کلینیکل تحقیقات کے بعد، مرک نے 2012 میں MK-8931 کا فیز 2/3 ٹرائل شروع کیا تاکہ 2019 کے آخر میں ٹرائل مکمل کیا جا سکے۔ اس کے باوجود، مرک نے بالآخر 2017 کے اوائل میں اس ٹرائل کو منسوخ کر دیا جب ایک آزاد مطالعہ پایا گیا کہ اس میں " عملی طور پر کام کرنے کا کوئی امکان نہیں"، اور AD کے ابتدائی مراحل کے علاج کی دوسری کوشش بھی 2018 کے اوائل میں ختم کر دی گئی۔

کلینکل اور فیز 1 کے کلینکل ٹرائلز کے بعد، 2014 کے آخر میں lanabecestat کا مرحلہ 2/3 کلینکل ٹرائل شروع ہوا لیکن اسی طرح کے غیر موثر طبی نتائج کی وجہ سے اس کے منصوبہ بند نتائج سے پہلے 2018 کے آخر میں روک دیا گیا۔

جانسن اینڈ جانسن کا BACE روکنے والا atabecestat، جو AD کے خطرے میں لوگوں میں علمی کمی کو سست کرنے کے لیے ڈیزائن کیا گیا تھا، 2018 میں بھی اس وقت محفوظ کیا گیا جب مطالعہ کے شرکاء میں جگر کے خامروں میں اضافہ ہوا، جو کہ ایک غیر ارادی ضمنی اثر ہے۔ اس ٹرائل میں 557 شرکاء کو ابھی بھی حفاظتی پیروی کے حصے کے طور پر ٹریک کیا جا رہا ہے۔

اس کے علاوہ، BACE inhibitors کے موٹر کوآرڈینیشن کی خرابی سے متعلق اہم ضمنی اثرات ہو سکتے ہیں کیونکہ BACE انزائمز، خاص طور پر BACE1، پٹھوں کے سپنڈلز کے مناسب کام کے لیے ضروری ہیں۔

اس کے باوجود، BACE1 ناک آؤٹ چوہے کوئی پیتھولوجیکل نتائج نہیں دکھاتے اور بالکل صحت مند ہیں۔ تاہم، یہ انتباہ یہ ہے کہ تمام اینٹی اے بی تھیراپیوں کا وسیع پیمانے پر تجربہ کیا گیا ہے مریضوں کی آبادیوں میں اسپوریڈک AD (sAD) اور LOAD کا تجربہ کیا گیا ہے، ابھی تک کم عام، ابتدائی آغاز، خاندانی شکل والے مریضوں میں کوئی علاج معالجہ نہیں کیا گیا ہے۔

مزید برآں، ناقص اسٹڈی ڈیزائن، LOAD کا کسی خاص دوا سے مماثل غلط اسٹیج، اینڈ پوائنٹ کے اقدامات کی محدود شماریاتی طاقت، اور نااہل شرکاء کی شمولیت سمیت مسائل LOAD کے کلینیکل ٹرائلز سے وابستہ ناکامیوں میں ممکنہ طور پر حصہ ڈال سکتے ہیں۔ پوٹیٹیو DMTs کی ناکافی اور/یا نامکمل طبی تشخیص۔

اگرچہ AD-PD سپیکٹرم کی بیماریوں کے لیے دوائیوں کی کامیاب نشوونما بلاشبہ بیماری کے آغاز کی وجوہات اور ابتدائی عمل کی موجودہ کمی کی وجہ سے رکاوٹ ہے، لیکن یہ جائزہ بیماری کے ماڈل سسٹم کے تناظر میں طبی تحقیقی مطالعات کی خامیوں پر توجہ مرکوز کرتا ہے۔ \

ہم preclinicalstudies میں AD اور PD کی ماڈلنگ کے لیے کرنٹ ان وٹرو اور ان ویوو سسٹمز کا ایک جائزہ فراہم کرتے ہیں، ان کے فوائد اور حدود کو اجاگر کرتے ہیں، اور کامیاب DMTs تیار کرنے کے لیے بہتر ماڈلز کی ضرورت پر تبادلہ خیال کرتے ہیں۔

اس نقطہ نظر سے ہم آہنگ، یہ جائزہ عمر سے متعلقہ NDDs کے جانوروں کے ماڈلز سے ہٹ کر اور انسانی حوصلہ افزائی والے pluripotent سٹیم سیل (hiPSC) پر مبنی ماڈلز کی طرف محتاط اور سوچ سمجھ کر منتقلی کی وکالت کرتا ہے تاکہ ممکنہ DMTs کے لیے بہتر پیشین گوئی کی درستگی کے ساتھ طبی مطالعات کی سہولت فراہم کی جا سکے۔ آخر میں، ہم موجودہ hiPSC ٹیکنالوجیز کی تازہ ترین تشخیص فراہم کرتے ہیں اور hiPSC ماڈلز کی مستقبل کی سمتوں کو دریافت کرتے ہیں۔

Vivo ماڈلز میں: PD اور AD اینیمل ماڈلز کی موجودہ حالت

ADand PD کے مطالعہ میں مختلف قسم کے ماڈل جانداروں کا استعمال کیا گیا ہے جن میں سادہ invertebrates سے لے کر C. elegans، اعلیٰ ترتیب والے ممالیہ جانور، جیسے nonhuman primates۔9,15

سادہ فقاری ماڈلز نوول فارماکولوجک اور جینیاتی مداخلت کی حکمت عملیوں کا اندازہ لگانے کے لیے ایک طاقتور فریم ورک پیش کرتے ہیں، کم قیمت کے فوائد اور متوازی طور پر سینکڑوں ممکنہ علاج کے مرکبات کی اسکریننگ کرنے کی صلاحیت پیش کرتے ہیں۔ تاہم، invertebrate اعصابی نظام اتنا پیچیدہ نہیں ہے کہ وہ AD اور PD میں مشاہدہ کیے گئے خطے کے مخصوص نیوروڈیجنریشن کو ماڈل بنا سکے، اور invertebrates بیماری سے متعلق رویے کی خرابیوں کو ظاہر کرنے کے قابل نہیں ہیں۔

اس طرح، invertebrates کو عام طور پر بیماری سے متعلقہ راستوں پر عمل کرنے کے لیے ناول مرکبات کی ابتدائی قابل عملیت کی جانچ کرنے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے، اور وہ جو حفاظتی پروفائلنگ اور علاج کی افادیت کا اندازہ لگانے کے لیے ممالیہ پر مبنی ماڈلز کی طرف موثر طور پر منتقل ہوتے ہیں۔

ابتدائی طبی جانچ کے اس مرحلے میں استعمال ہونے والے بنیادی جانوروں کے ماڈل چوہے اور چوہے ہیں، اور چوہا پر مبنی ان مطالعات کے تجرباتی نتائج اکثر اس بات کا تعین کرنے کی بنیاد کے طور پر کام کرتے ہیں کہ آیا کوئی ممکنہ علاج انسانی طبی آزمائشوں میں ترقی کرے گا۔ چوہوں میں کئی دہائیوں کے ممکنہ طور پر پیش آنے والے طبی مطالعات کے باوجود، فی الحال AD اور PD کے لیے کوئی مؤثر DMTs موجود نہیں ہیں۔

چوہا NDDs کو ماڈل کرنے کے کئی مواقع پیش کرتے ہیں۔ سب سے اہم بات یہ ہے کہ چوہا عمر رسیدہ دماغ کے ساتھ مکمل جاندار ہیں، اور ان کا اعصابی نظام انسانوں میں مشاہدہ کرنے والی عمومی درجہ بندی کی تنظیم کو ظاہر کرتا ہے۔

خاص طور پر، اناٹومیکی طور پر الگ سبسٹینٹیا نگرا (SN) کی موجودگی جو DA کو سٹرائٹل پر مبنی موٹر سسٹم کے کام کو سپورٹ کرنے کے لیے فراہم کرتی ہے PD رویے کی ماڈلنگ کے لیے ضروری ہے، 10 جبکہ ایک بیسل فاربرین پر مبنی cholinergics system جو ہپپوکیمپس اور ایچ پی کو ایسٹیلکولین فراہم کرتا ہے۔ سیکھنے اور میموری کو سپورٹ کرنے کے لیے کارٹیکس AD.16 ماڈلنگ کے لیے ضروری ہے۔

چوہا اعصابی نظام کی ایک اور اہم خصوصیت AD اور PD میں مشاہدہ کردہ سیلولر پیتھالوجیز کو ظاہر کرنے کی صلاحیت ہے، یعنی مِس فولڈ پروٹین ایگریگیٹس جو کہ انٹرا اور ایکسٹرا سیلولر انکلوژنز تشکیل دیتے ہیں جو کہ پروٹیو پیتھیز کے نام سے جانا جاتا ہے۔

ایک ساتھ، یکساں اعصابی فن تعمیر اور سیلولر راستوں کی موجودگی فنکشنل عصبی سرکٹس اور پیچیدہ طرز عمل کے تناظر میں بیماری سے متعلقہ عمل کا مطالعہ کرنے کے لیے rodentsan کو پرکشش ماڈل بناتی ہے۔ اس کے علاوہ، چوہا اعلیٰ درجے کے ستنداریوں، جیسے غیر انسانی پریمیٹ کے مقابلے میں کئی اقتصادی اور تجرباتی فوائد پیش کرتے ہیں۔ خاص طور پر، چوہا کا مطالعہ نسبتاً کم مہنگا ہوتا ہے، اسپانا مختصر ٹائم لائن، اور کم منظوریوں کی ضرورت ہوتی ہے۔

تاہم، ایک حد تک ان جسمانی اور پیتھولوجیکل خصوصیات کو ظاہر کرنے کی صلاحیت رکھنے کے باوجود، AD اور PD چوہا ماڈلز جو بیک وقت تمام طبی اور پیتھولوجیکل خصوصیات کو دوبارہ تیار کرتے ہیں، ابھی تک تیار کرنا باقی ہے۔

کئی دہائیوں کی تحقیق سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ چوہا ماڈلز میں بیماری کی خصوصیات کو چلانے کے طریقہ کار ضروری نہیں کہ انسانوں میں قدرتی طور پر ہونے والی بیماریوں کے لیے عام ہوں۔18,19

یہ حد ممکنہ طور پر اس حقیقت سے منسلک ہے کہ چوہا قدرتی طور پر عمر سے متعلق NDDs کو تیار کرنے کے لئے کافی عرصہ تک زندہ نہیں رہتے ہیں، اور اس کے نتیجے میں، ان خصوصیات کو تجرباتی طور پر نمایاں طور پر کمپریسڈ ٹائم اسکیلز پر آمادہ کیا جانا چاہئے، جو انسانی آبادی میں ظاہر ہونے کے طریقے سے مختلف ہے۔

اسی طرح، تجربہ گاہوں کے جانور انسانوں کی طرح کئی دہائیوں تک ماحولیاتی عوامل کے سامنے نہیں آتے۔ AD اور PD کے چوہا پر مبنی ماڈلز کو بیماری سے متعلقہ فینوٹائپس پیدا کرنے کے لیے استعمال کیے گئے طریقہ کار کی بنیاد پر دو قسموں میں تقسیم کیا جا سکتا ہے: ٹرانسجینک اور کیمیائی ٹاکسن پر مبنی ماڈل۔

AD کے ٹرانسجینک ماڈلز

AD کی وجہ خراب سمجھی جاتی ہے۔ تاہم، کئی پیتھولوجیکل خصوصیات AD کے مریضوں میں مستقل طور پر دیکھی جاتی ہیں۔ سالماتی سطح پر پیتھولوجیکل نشانات میں غیر حل پذیر Ab peptides اور intraneuronal neurofibrillarytangles (NFTs) پر مشتمل ایکسٹرا سیلولر سینائل تختی شامل ہیں جو بنیادی طور پر مائکروٹوبول سے وابستہ پروٹین ٹاؤ پر مشتمل ہیں، جو کہ ہائپر فاسفوریلیٹڈ ہو چکے ہیں۔ 20,21

یہ سیلولر فینوٹائپس پھیلے ہوئے دماغی خطوں میں بڑے پیمانے پر اعصابی نقصان کا باعث بنتے ہیں، بشمول HP، دماغی پرانتستا، سینگولیٹ گائرس، تھیلامس، امیگڈالا، بیسل گینگلیا، اور دماغ کے بعض حصے۔

نیورونالڈیتھ علمی اور طرز عمل کی خرابیوں کا باعث بنتی ہے، خاص طور پر یادداشت کی کمی۔ اس طرح، AD کا ایک مثالی جانوروں کا ماڈل ان مالیکیولر اور سیلولر پیتھولوجیکل خصوصیات کو ظاہر کرے گا اور یادداشت اور دیگر طرز عمل میں علمی خرابیوں کا باعث بنے گا۔

AD کی فیملیئل یا آٹوسومل ڈومیننٹ شکل امائلائیڈ پریکسر پروٹین (اے پی پی)، پریسینیلین 1 (پی ایس ای این 1)، یا پرسینیلن 2 (پی ایس ای این 2) جینز میں تغیرات کے نتیجے میں ہوتی ہے، یہ سب Ab کے میٹابولزم میں کردار ادا کرتے ہیں۔ خلیاتی تختیوں کا بنیادی جزو۔19

آج تک تقریباً 200 AD کے ماؤس ماڈلز تیار کیے جا چکے ہیں (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels)، جس میں APPor PSEN1 جینز کو نشانہ بنانے والی سب سے عام ہیرا پھیری ہے۔ بیماری کی فیملی سے منسلک شکل سے وابستہ جینوں کو جوڑ کر طبی خصوصیات (ٹیبل 1)؛ تاہم، AD کی یہ شکل تمام طبی معاملات میں سے 1% سے بھی کم ہے، اور ان میں ان جینز کی شمولیت کی حد زیادہ عام ہے، چھٹپٹ شکل ابھی تک واضح نہیں ہے۔

ان میں سے زیادہ تر ماڈلز امائلائیڈ مفروضے کے پہلوؤں پر مبنی ہیں، جس کا بنیادی مقصد AD کی خصوصیت کے ایکسٹرا سیلولر تختیوں کو دوبارہ پیدا کرنے کے لیے Ab peptides کے غیر معمولی جمع کو پیدا کرنا ہے۔

اے پی پی یا پی ایس ای این کے پوائنٹ میوٹیشنز اور اوور ایکسپریشن پر مبنی ماڈلز سیکھنے اور یادداشت میں کچھ کمی کو ظاہر کرتے ہیں، اور ماڈلز کی کئی نسلوں نے سنائیل پلاک کی تشکیل (ٹیبل 1) کو ماڈل بنانے کی صلاحیت میں بہتری دکھائی ہے۔

تاہم، عملی طور پر ان ماڈلز میں سے کوئی بھی NFTs کے جمع ہونے کو دوبارہ پیدا نہیں کر سکتا، اور نیوروڈیجنریشن فینوٹائپ عام طور پر نیورونل نقصان کے پیٹرن کے ساتھ معمولی ہوتا ہے جو کہ AD.25-27 میں مشاہدہ کردہ اس سے مختلف ہوتا ہے ADtransgenic ماؤس ماڈلز بنانے کی دیگر کوششوں نے انسانی MAPT اظہار پر توجہ مرکوز کی ہے۔ تاؤ کے لیے جین انکوڈنگ، جو کہ NFTs کا بنیادی جزو ہے۔28

اجتماعی طور پر، ان ماڈلز نے ظاہر کیا کہ ایم اے پی ٹی جین کی ہیرا پھیری تاؤ ہائپر فاسفوریلیشن اور جمع کو تیز کر سکتی ہے، جس کے نتیجے میں این ایف ٹی کی تشکیل ہوتی ہے، جو نیورونل نقصان کے طبی لحاظ سے متعلقہ پیٹرن کا سبب بنتا ہے۔ تاہم، یہ ماڈل Ab کے جمع ہونے اور تختیوں کی تشکیل کو دوبارہ پیدا کرنے میں ناکام رہتے ہیں 29 (ٹیبل 1)۔

اس طرح، AD سے وابستہ جینز کی ہیرا پھیری پر مبنی ٹرانسجینک ماڈلز اب تک AD کی اہم خصوصیات کو دوبارہ پیش کرنے میں ناکام رہے ہیں، اور بیماری کی چھٹپٹ شکلوں سے ان کی مطابقت ابھی تک واضح نہیں ہے۔ مزید برآں، ان ماڈلز کی مطابقت بھی تبدیل شدہ ٹرانسجنز کے زیادہ اظہار کی وجہ سے محدود ہے، جو جسمانی سطح کی عکاسی نہیں کرتی ہے۔

جینوم وائیڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز (GWASs) نے 25 سے زیادہ مختلف جینیاتی لوکیوں کا انکشاف کیا ہے جو کہ LOAD کی نشوونما کے خطرے سے منسلک ہے، جو بیماری کی بنیادی چھٹپٹ شکل ہے۔ تاہم، اوپر درج Ab میٹابولزم سے متعلق خاندان سے منسلک جینوں میں سے کسی کو بھی LOAD کی نشوونما کے خطرے کے طور پر شناخت نہیں کیا گیا ہے۔ Apolipoprotein E(APOE) LOAD کے لیے سب سے مضبوط اور سب سے زیادہ تولیدی جینیاتی خطرے کا عنصر ہے۔53

APOE جین تین APOE الیلک قسموں کو جنم دیتا ہے: e2, e3, اور e4، جس کی وضاحت دو SNPs کے ذریعے کی گئی ہے: rs429358 اور rs7412.54 اس کی ابتدائی دریافت کے بعد سے، APOE کا ایک سے زیادہ گروپوں کے ذریعے بڑے پیمانے پر مطالعہ کیا گیا ہے۔ تاہم، صحت میں اس کا اصل کردار اور AD کے تناظر میں اس کے غیر معمولی کام کے لیے میکانکی وضاحتیں ابھی تک متعین نہیں ہوئیں۔

اے پی او ای اور آٹوسومل ڈومیننٹ لنکڈ جینز، جیسے اے پی پی (ٹیبل 1) کے درمیان تعامل کو دریافت کرنے کے لیے کئی APOE ٹرانسجینک ماڈلز تیار کیے گئے ہیں۔ انسانی APOE کا تعارف پہلے دکھایا گیا ہے کہ ٹرانسجینک مائس میں Ab کے جمع ہونے کو ملتوی کرتے ہوئے خاندانی AD (FAD) اتپریورتنوں (fAD-Tg چوہوں) کا اظہار کیا گیا ہے، بشمول 5xfAD-Tg چوہوں، جو اتپریورتی انسانی Ab(A4) پیشگی پروٹین 695 (APP) کو زیادہ ظاہر کرتے ہیں۔ سویڈش (K670N,M671L)، فلوریڈا (I716V)، اور لندن (V717I) FAD اتپریورتنوں، انسانی PSEN1 کے علاوہ دو FAD اتپریورتنوں پر مشتمل، M146L اور L286V.55

اہم بات یہ ہے کہ یہ ماڈل APOE اور خاندان سے منسلک AD جینوں کے درمیان ایک تجرباتی ربط قائم کرتے ہیں یہ ظاہر کرتے ہوئے کہ APOE مختلف طور پر Abaccumulation کے متعدد پہلوؤں کو منظم کرتا ہے۔

APOE اور MAPT کے درمیان تعامل بھی تحقیقات کا ایک موضوع رہا ہے، جس کے تحت APOEε4allelic ویرینٹ کی موجودگی P301S ٹاؤ ٹرانسجینک ماؤس ماڈل میں تاؤ ثالثی نیوروڈیجنریشن کو نمایاں طور پر بڑھاتی ہے، یہ ظاہر کرتی ہے کہ APOE بھی تاؤ روگجنن کو متاثر کر سکتا ہے۔ اب پیتھالوجی.37

مجموعی طور پر، بیماری کی آٹوسومل غالب شکلوں پر ٹرانسجینک AD ماڈلنگ کی تاریخی توجہ، جو خاندان سے منسلک جینوں کی ہیرا پھیری کے ذریعے AD کے 1% سے بھی کم کیسز کی نمائندگی کرتی ہے، کلینیکل مریضوں کی اکثریت سے ان کی مطابقت کو واضح نہیں کرتا ہے۔

ایک ساتھ لے کر، AD کے موجودہ ٹرانسجینک ماڈلز کے ساتھ بنیادی خدشات اس میں شامل جینوں کی تعداد اور پیچیدگی ہیں اور بیماری کی ایٹولوجی میں ان کے کردار کے بارے میں واضح فہم کی کمی ہے، یہ جاننا مشکل ہے کہ AD پیتھالوجیز کو وفاداری کے ساتھ دوبارہ پیدا کرنے کے لیے ان اہداف کو کیسے یا کب استعمال کیا جائے، جس کی عکاسی ہوتی ہے۔ ایک موجودہ ماڈل تیار کرنے میں موجودہ ناکامی میں جو بیک وقت بیماری کی تمام نمایاں طبی خصوصیات کو دوبارہ پیش کرتا ہے جیسا کہ وہ انسانی مریضوں میں ظاہر ہوتے ہیں۔

بہت سے ٹرانسجینک AD ماڈلز آزادانہ طور پر Ab peptides یا tau پروٹین کو زیادہ متاثر کرنے میں کامیاب ہیں اور بالترتیب senile plaques یا NFTs کی تشکیل میں کامیاب ہیں، لیکن عملی طور پر آج تک کے nomodels ان دونوں خصوصیات کو متوازی طور پر دوبارہ پیش کر سکتے ہیں، 56 بہت کم ایمانداری سے نیورونلوس کے مشاہدہ شدہ نمونوں کو دوبارہ پیش کرتے ہیں۔ اور اس کے نتیجے میں رویے کی خرابیاں۔

For more information:1950477648nn@gamil.com