عمر سے متعلقہ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے طبی مطالعہ کی پیشرفت کا راستہ: چوہا اور ہائی پی ایس سی سے ماخوذ ماڈلز پر ایک نقطہ نظر حصہ 6

ماڈلنگ کی عمر "ایک ڈش میں"

عمر سے متعلق مورفولوجیکل اور فنکشنل سیلولر دستخطوں کو دلانا۔ جبکہ hiPSCshas کے ساتھ نیورو ڈیولپمنٹل عوارض (مثلاً، ریڑھ کی ہڈی کی ایٹروفی، پرائمری ہرپس سمپلیکس انسیفلائٹس) کی ماڈلنگ کامیاب رہی ہے، لیکن عمر سے متعلقہ NDDs جیسے AD اور PD کی بیماری کے فینو ٹائپس کو درست طریقے سے بیان کرنا زیادہ مشکل ہے۔

انسیفلائٹس ایک عام بیماری ہے جو انسانی دماغ کو متاثر کرتی ہے اور سنگین صورتوں میں موت کا باعث بھی بن سکتی ہے۔ انسیفلائٹس انسانی جسم کے بہت سے نظاموں جیسے اعصابی اور سانس کے نظام پر انتہائی منفی اثرات مرتب کر سکتی ہے۔ تاہم، میموری پر اثر دو طرفہ ہے.

انسیفلائٹس انسانی جسم کی یادداشت کو متاثر کر سکتی ہے۔ حالت سنگین ہونے پر کچھ مریض یادداشت کھو دیتے ہیں۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ انسیفلائٹس انسانی دماغ کو نقصان پہنچاتی ہے جس کے نتیجے میں سگنلز کی ترسیل اور استقبال میں مسائل پیدا ہوتے ہیں۔ یہ قلیل مدتی اور طویل مدتی یادداشت کے مسائل کا سبب بن سکتا ہے، جو دماغ کو پہنچنے والے نقصان کی حد پر منحصر ہے۔

تاہم انسیفلائٹس کے علاج کے دوران انسانی جسم کی یادداشت آہستہ آہستہ ٹھیک ہو جائے گی۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ علاج کے عمل کے دوران ڈاکٹر مریضوں کو کچھ خاص ادویات فراہم کریں گے تاکہ اعصابی خلیات کی صحت کو بتدریج بحال کیا جاسکے، اس طرح انسانی جسم کی یادداشت میں اضافہ ہوگا۔

یہ بھی ایک یاد دہانی ہے کہ کچھ لوگ جو انسیفلائٹس کا شکار ہیں، ان کے لیے یہ بھی بہت ضروری ہے کہ وہ آرام دہ اور مدافعتی نظام کو مضبوط کریں، جس سے وہ انسیفلائٹس کے خطرے سے دور رہ سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، زیادہ صحت مند سرگرمیوں میں حصہ لیں، زیادہ دیر تک جاگنے سے گریز کریں، اور زیادہ غذائیت والی غذائیں کھائیں۔

مختصراً، اگرچہ انسیفلائٹس انسانی جسم کی یادداشت کو متاثر کرے گا، لیکن علاج کے آگے بڑھنے کے ساتھ یہ اثر کم ہو جائے گا۔ بیماری کا صحیح طریقے سے سامنا کرنا، صحت مند طرز زندگی کو برقرار رکھنا، اور فعال طور پر اس کا علاج کرنے سے ہم زیادہ مثبت زندگی گزار سکتے ہیں، آئیے ہمیں زندگی کو زیادہ پسند کریں، اور ہر دن خوشی سے گزاریں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔ Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ یہ نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی منظم کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل، جو یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو مناسب غذائیت اور توانائی حاصل ہو، اس طرح دماغی توانائی اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

یادداشت کو بڑھانے کے لیے سپلیمنٹس جاننے پر کلک کریں۔

hiPSCs پیدا کرنے کے لیے سومیٹک خلیوں کی دوبارہ پروگرامنگ عطیہ کرنے والے خلیوں کے سالماتی عمر کے دستخطوں کو مٹا دیتی ہے اور انہیں جنین کی نشوونما کے مراحل میں واپس لے جاتی ہے۔ یہ حد جس میں عمر بڑھنے سے متعلق پروٹینز کا ایکٹوپک اوور ایکسپریشن، جیسے پروجیرین، 221 ٹیلومیرس کی مصنوعی شارٹیشن، 222 کی حوصلہ افزائی اور مختلف زہریلے مائٹوکونڈریل ڈسفکشن اور آکسیڈیٹیو تناؤ کی نمائش بھی شامل ہے۔ قدرتی عمر بڑھنے کے عمل کی نقل کرنے کے لیے NPCs کا ایک سے زیادہ گزرنا۔

یہ حکمت عملی اوپر بیان کیے گئے پچھلے طریقوں کے مقابلے میں ایک پرکشش متبادل کی نمائندگی کرتی ہے، کیونکہ یہ ممکنہ مصنوعی فینوٹائپس کو کم کرتی ہے، جو زہریلے کی نمائش یا ایکٹوپک اظہار کا نتیجہ ہے، اور NDDs کے سیلولر ماڈلز میں عمر بڑھنے کے لیے زیادہ قدرتی عمل پر مبنی ہے۔"براہ راست تبدیلی" نیورونل ماڈلز سے سومٹک سیل۔

متبادل کے طور پر، عطیہ دہندگان کی عمر کو برقرار رکھنے اور "عمر رسیدہ" مالیکیولر دستخطوں کو محفوظ رکھنے کے لیے "نسب/براہ راست تبدیلی" یا "ٹرانس ڈیفرینشن" کے نام سے جانے والے طریقے تیار کیے گئے تھے۔

یہ نقطہ نظر انسانی سومیٹک خلیوں کی براہ راست ری پروگرامنگ پر مبنی ہے، جیسے کہ فائبرو بلاسٹس، مختلف سیل نسب کے مخصوص ٹرانسکرپشن عوامل کی فراہمی کے ذریعے hiPSCs میں درمیانی ڈی تفریق کے مرحلے کے بغیر۔ نیوران (iNs) براہ راست ماؤس ایمبریونک فبرو بلوسٹس 228 اور ہیومن ایسٹروسائٹس 229 سے عمر سے متعلقہ انسانی نیوروڈیجنریشن کا مطالعہ کرنے کے لیے زیادہ مناسب ماڈل سسٹم تیار کرنے کے ذریعہ۔

درحقیقت، یہ طریقے جینوم پر عمر بڑھنے کے اثرات کو محفوظ رکھنے کی اجازت دیتے ہیں۔ بالآخر، hiPSC کے کام سے متعلق حیاتیاتی اور تکنیکی حدود کو دور کرنے کے لیے رہنما خطوط، خاص طور پر hiPSC عطیہ دہندگان کے درمیان اختلافات، اخذ کردہ ثقافت کی پاکیزگی کی تصدیق، اور جینیاتی استحکام، پر غور کیا جانا چاہیے۔ hiPSC سے ماخوذ ماڈلز میں تغیر کو کنٹرول کرنے کے لیے اور مضبوط نتائج اور اعلیٰ درجے کی تولیدی صلاحیت کو یقینی بنانے کے لیے۔

NDDs پرسنلائزڈ میڈیسن اور ڈرگ اسکریننگ کے تناظر میں hiPSC ایپلی کیشنز میں مستقبل کی سمتیں

AD اور PD علامات میں اعلی تغیر اور متفاوت کی نمائش کرتے ہیں؛ اس طرح، یہ پیتھالوجیز ہر ایک ذیلی قسم کی بیماریوں کے ایک گروپ کی نمائندگی کر سکتی ہیں، 230,231 کلینیکل ٹرائل ڈیزائن میں ایک اہم غور ہے جب ڈرگ ڈیولپمنٹ پائپ لائن کے ذریعے پوٹیٹیو DMTs کو آگے بڑھاتے ہیں۔

Kondo et al.232 نے ظاہر کیا کہ FAD اور sAD مریضوں سے حاصل کردہ hiPSCs نے docosahexaenoic acid (DHA) کے ساتھ علاج کے لیے مختلف دوائیوں کے ردعمل کا مظاہرہ کیا، ایک ایسی دوا جو پہلے کلینیکل ADtrials میں ناکام رہی تھی۔

یہ اعداد و شمار AD کے مختلف ذیلی قسموں کی نشاندہی کرتے ہیں جو علاج کے لیے مختلف طبی ردعمل رکھتے ہیں۔ اس طرح، کلینکل ٹرائلز میں فائدہ حاصل کرنے کے لیے مطالعہ کے شرکاء کو سٹرائیفائی کرنے کی ضرورت ہے، جس کا مطلب یہ ہے کہ کلینیکل ٹرائلز میں ناکام ہونے والے کئی علاج AD کے مخصوص متعین ذیلی قسموں میں اب بھی موثر ہونے کی صلاحیت رکھتے ہیں۔

موجودہ طبی ماڈلز کی بہتری بہتر نتائج کے اقدامات اور/یا مریضوں کی مناسب آبادی کی وضاحت کر کے موجودہ اور نئی ادویات کے درست تشخیص میں سہولت فراہم کرے گی۔

Kondo et al.232 نے hiPSC سے ماخوذ AD ماڈلز کی افادیت کا مزید مظاہرہ کیا جو کہ پہلے سے قائم شدہ بیماری کے فینوٹائپس کو نتیجہ کے اقدامات کے طور پر استعمال کرتے ہوئے پوٹیٹیو تھراپیٹک مرکبات کے پینل کی ہائی تھرو پٹ اسکریننگ کے لیے ہے، یعنی نیورونز میں Ab42:Ab40 تناسب کو کم کرنے کی صلاحیت۔ AD مریض hiPSC لائنز۔

چھ لیڈ مرکبات نیورونل Ab42:Ab40 کو نمایاں طور پر کم کرنے کے قابل تھے۔ تاہم، cromolyn،topiramate، اور bromocriptine کے "کاک ٹیل" پر مشتمل مرکبات میں سے ایک نے صرف FAD مریضوں سے حاصل کردہ phenotypein hiPSC نیورونز کو اس بیماری سے بچایا۔ GT، 174,233 کے ساتھ الٹ کیا گیا جو علاج کی مداخلت کے لیے ذاتی نوعیت کے نقطہ نظر کے لیے تصور کی توثیق کا ثبوت فراہم کرتا ہے۔

مجموعی طور پر، ہائی پی ایس سی ٹکنالوجی کی مزید ترقی بالآخر محققین کو خطرے کے عوامل کے مخصوص جینیاتی پس منظر کی بنیاد پر مریضوں کو تقسیم کرنے کی اجازت دے سکتی ہے تاکہ علاج کے بارے میں جینیاتی ذیلی آبادیوں کے مختلف ردعمل کا اندازہ لگایا جا سکے۔

نیوروڈیجنریشن کے لئے دوبارہ تخلیقی نقطہ نظر

چوٹ کے جواب میں دماغی نیوران کی دوبارہ تخلیق کرنے کی صلاحیت بہت کم ہے۔ بالغ نیوروجینیسیس کے ساتھ دماغ کے چند مخصوص علاقوں تک محدود اور دائمی نیوروڈیجنریشن کی خصوصیات والی بیماریوں میں، جیسے کہ AD اور PD، نتیجے میں پیدا ہونے والی علمی اور طرز عمل کی خرابیاں ناقابل واپسی ہیں۔

hiPSC ٹیکنالوجی سے ابھرنے والے سب سے دلچسپ راستے ٹشو انجینئرنگ کی حکمت عملی ہیں جن کا مقصد hiPSCs کے ٹرانسپلانٹ کے ذریعے کھوئے ہوئے نیورونل ٹشو کو دوبارہ تخلیق کرنا ہے۔

یہ انقلابی علاج کی حکمت عملی hiPSC کی صلاحیت کا فائدہ اٹھاتی ہے تاکہ عصبی اور glial خلیات کے متعدد ذیلی طبقات میں تفریق کی جا سکے۔جبکہ بافتوں کی تخلیق کو تحریک دینے کے لیے hiPSCs کی پیوند کاری کا تصور ابھی ابتدائی مرحلے میں ہے، یہ ایک تیزی سے ترقی کرتا ہوا میدان ہے، اور حالیہ شواہد نے ثابت کیا ہے کہ ٹرانسپلانٹیشن hiPSCand ESCs کا استعمال متعدد بیماریوں کے لیے فائدہ مند ہو سکتا ہے، بشمول عمر سے متعلق میکولر انحطاط 234,235 اور ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ۔

یہاں مزید مطابقت کے ساتھ، Song et al.,237 کی طرف سے کئے گئے ایک حالیہ کلینیکل ٹرائل جس میں آٹولوگس hiPSC سے ماخوذ DA نیورون کو PD مریضوں میں ٹرانسپلانٹ کرنا شامل تھا، نے پہلی بار موٹر خسارے کو مؤثر طریقے سے بحال کیا ہے۔ یہ اہم مطالعہ اس تصور کا ثبوت فراہم کرتا ہے کہ hiPSC پر مبنی ٹرانسپلانٹیشن تکنیک NDDs میں کامیاب دوبارہ تخلیقی تھراپی کے لیے بہترین پلیٹ فارم فراہم کرتی ہے۔

بہر حال، یہ تسلیم کرنا ضروری ہے کہ hiPSC ٹرانسپلانٹیشن مختلف چیلنجوں کے ساتھ ہے، بشمول مریض کی طرف سے ٹیومرجنیسیٹی اور گرافٹ کو مسترد کرنے کا خطرہ۔

ان کی خود نو تخلیقی خصوصیات کے ساتھ مل کر، hiPSCs میں ذاتی نوعیت کی تخلیق نو کی دوائی کے لیے بہت سے انتہائی مطلوبہ خصوصیات ہیں اور وہ سی این ایس کے امراض میں تخلیق نو پر مبنی علاج کے لیے ایک مثالی امیدوار بناتے ہیں۔ بلکہ جینیاتی طور پر درست شدہ خلیات کا استعمال کرکے ڈی ایم ٹی کی ضرورت بھی۔

مریضوں سے ماخوذ، hiPSCs وٹرو میں جین میں ترمیم کرنے والے علاج سے گزر سکتے ہیں، مثال کے طور پر CRISPR-Cas9 ٹکنالوجی کا استعمال، تھیمیوٹیٹڈ جین کی ٹارگٹڈ اصلاح کے لیے۔

اس کے بعد، جینیاتی طور پر درست شدہ خلیات کو طبی مریض میں تبدیل کیا جا سکتا ہے۔ اس طرح کے ڈی این اے میں ترمیم کرنے والی تعمیرات مثالی طور پر ایپیسومل رہیں گی اور اس وقت تک خود کو غیر فعال کر دیں گی جب تک کہ ٹشو کو مریض میں ٹرانسپلانٹ کیا گیا تھا تاکہ ہدف سے باہر اثرات کے امکان کو کم کیا جا سکے۔

PD اور AD کے علاج کے لیے نئی تحقیقاتی مصنوعات (IPs) جمع کرانے کا روڈ میپ

IPs کے لیے موجودہ ترقیاتی پائپ لائن کا جائزہ

نئے PD اور AD علاج معالجے کے لیے طبی مطالعات IPs کی ترقی کی پائپ لائن میں اہم ہیں۔ سیلولر تھراپی اور GT IPs (CGTIPs) کے لیے ایک جامع preclinical پروگرام کے مقاصد میں مندرجہ ذیل شامل ہیں: (1) حیاتیاتی تعظیم کا قیام (ہدف کا انتخاب)؛ (2) حیاتیاتی طور پر فعال خوراک کی سطح کی شناخت (لیڈ کمپاؤنڈ کی ترقی اور اصلاح)؛ (3) ممکنہ ابتدائی خوراک کی سطح کا انتخاب، خوراک میں اضافے کا شیڈول، اور کلینیکل ٹرائلز کے لیے خوراک کا طریقہ کار۔ اور (4) CGT-IP کے مجوزہ کلینکل روٹ آف ایڈمنسٹریشن (ROA) کی فزیبلٹی اور معقول حفاظت کا قیام۔

یہ اقدامات انویسٹی گیشنل نیو ڈرگ (IND) ایپلی کیشن اور بائیولوجکس لائسنس ایپلیکیشن (BLA) جمع کرانے کے لیے مصنوعات کی تیاری میں اہم ہیں۔ (1) کم ہدف کی مصروفیت اور افادیت اور (4) غیر اطمینان بخش حفاظتی پروفائل PD اور AD علاج کے لیے CGT-IPs کی ناکامی کی سب سے عام وجوہات میں سے ہیں (شکل 2)۔

مزید برآں، 2000 اور 2012 کے درمیان FDA کی جانب سے نئی طبی اداروں کی تاخیر یا انکار کی منظوری کا حالیہ سابقہ ​​جائزہ اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ ہدف کی افادیت کی غیر جامع تشکیل اور منشیات کے تحفظ کے پروفائل کا تعین NDDs کے لیے منشیات کی ترقی کے پروگراموں کی ناکامی کے بنیادی عوامل کی نمائندگی کرتا ہے۔ AD اور PD.246 سمیت

اس مطالعے نے جانوروں پر مبنی طبی مطالعات سے انسانی کلینیکل ٹرائلز میں منتقلی میں غیر معمولی طور پر کم ترجمے کی صلاحیت کو بھی آگاہ کیا۔ یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ ایف ڈی اے ان کوتاہیوں سے بخوبی واقف ہے۔ ایف ڈی اے نے حال ہی میں رہنما خطوط بنائے ہیں جو آئی پی کی توثیق کے لیے جانوروں کے استعمال کو کم سے کم کرنے کی تجویز کرتے ہیں۔ مثال کے طور پر، طبی مصنوعات کی کم پرجاتیوں کی مخصوص مطابقت کے تناظر میں، ایف ڈی اے مظاہرے کے مطابق اور مناسب خصوصیات کے ساتھ متبادل توثیق کے نظام کی جانچ کی اجازت دیتا ہے۔

AD اور PD مریض سے ماخوذ hiPSCs اور اس جائزے میں بیان کردہ متعلقہ پلیٹ فارم کا ظہور پوٹیٹیو CGT-IPs تیار کرنے کے لیے ایسا متبادل تجرباتی نظام فراہم کر سکتا ہے۔ ان سفارشات کے مطابق، وٹرو بیسڈ اسٹڈیز کا انعقاد جس میں حفاظت کے تعین، خوراک کی اصلاح، فنکشنل اسیسز شامل ہیں۔ ، امیونو فینوٹائپنگ، مورفولوجک تشخیص، ابتدائی زہریلا ڈیٹا، فارماکوکائنیٹکس، اور آئی پی کی فارماکوڈینامکس مصنوعات کی حیاتیاتی مطابقت کو قائم کرنے کے لیے FDA کی ضرورت کو پورا کر سکتے ہیں۔

مزید برآں، وٹرو اسٹڈیز کے استعمال کے ساتھ، hiPSCs بنیادی طور پر ممکنہ حفاظتی مسائل کی نشاندہی اور تفتیشیCGT-IPs کے طریقہ کار (MOA) کے لیے فائدہ مند ثابت ہوں گے۔ یہ تحفظات ایف ڈی اے کی رہنمائی کے ساتھ اچھی طرح سے منسلک ہیں جو کہ "3Rs" کے اصولوں کو شامل کرنے کی سفارش کرتی ہے، تاکہ ٹیسٹ کے طریقہ کار پروٹوکول کو شامل کیا جائے جو جانوروں کے استعمال کو کم کرنے، بہتر بنانے اور تبدیل کرنے کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں، جیسا کہ اینیمل ویلفیئر ایکٹ ترمیمات کی لاگو شقوں کی پیروی کرتے ہیں۔ 1976 (7 USC2131 اور seq.)

جانوروں کے طریقوں کو تبدیل کرنے کا تصور وٹرو ماڈلنگ پروگراموں میں AD اورPD کی افادیت کی حمایت کرتا ہے۔ CGT-IP پروڈکٹ کی حفاظت اور سرگرمی سے متعلق ضروری ڈیٹا فراہم کرنے کے لیے طبی جانچ کے پروگرام کی اہلیت پر، اگر کوئی ہے تو، "ری شفٹنگ اثر" کے جائزے کے ساتھ ان کوششوں کی مناسبیت پر زیادہ وسیع پیمانے پر غور کیا جانا چاہیے۔

مندرجہ بالا بحث IND کی ترقی کے لیے بنیادی طور پر وٹرو ٹیسٹنگ اور توثیق کا استعمال کرتے ہوئے علاج کے پروگرام کا ابتدائی پورٹ فولیو بنانے کے امکان کی تجویز کرتی ہے، خاص طور پر preclinical ٹیسٹنگ کے تناظر میں، نیز ایک مرحلہ 1a کلینیکل ٹرائل چیک پوائنٹ (شکل 2)۔ مزید برآں، اعلی درجے کے تجزیے، بشمول خوراک کی حد بندی کی حفاظت اور زہریلے کی تشخیص، ممکنہ طور پر، کم از کم اندرونی طور پر، وٹرو پیمائش پر انحصار کر سکتے ہیں۔

یہ نیا طبی لحاظ سے متعلقہ حفاظت، فارماکوکینیٹک، فارماکوڈینامک، رواداری، اور بائیو مارکر ڈیٹا نئے آئی پی کے بارے میں بعد کے طبی فیصلوں سے آگاہ کرے گا۔ اس طرح، کسی بھی بقایا مسائل کو حل کرنے کے لیے ضروری جانوروں کے مطالعے کے انعقاد پر صرف اس وقت غور کیا جانا چاہیے جب CGT-IP پروڈکٹ کی ترقی بعد کے مرحلے کے طبی مطالعہ تک پہنچ جائے۔

مثال کے طور پر، اگر مینوفیکچرنگ/فارمولیشن میں تبدیلیاں رونما ہوتی ہیں، جیسے کہ بعد کے مرحلے کے CGT پراڈکٹ کا ابتدائی مرحلے میں استعمال ہونے والی پروڈکٹ (وٹرو میں ٹیسٹ شدہ) سے موازنہ غیر یقینی ہے، تو دونوں پروڈکٹس کو پورا کرنے کے لیے vivopreclinical مطالعہ میں اضافی کی ضرورت پڑ سکتی ہے۔ اس طرح کے برجنگ اسٹڈیز ابتدائی مرحلے کی مصنوعات کے ساتھ جمع کردہ ڈیٹا کو بعد کے مرحلے کی ترقی یا لائسنس کی حمایت کرنے کی اجازت دیتے ہیں۔

اس طرح، ہم تجویز کرتے ہیں کہ جانوروں کی ترتیب میں قطعی طبی مطالعات کے آغاز سے پہلے، ممکنہ حفاظتی مسائل کی شناخت کے لیے ان وٹرو اسٹڈیز کی جانی چاہیے اور تحقیقاتی CGT-IP پروڈکٹ کے MOA (شکل 2)۔

اس کے ساتھ ہی، ہم تجویز کرتے ہیں کہ Vivo انتظامیہ کے بعد پروڈکٹ کی جسمانی اور فنکشنل فینوٹائپس کی بیٹری کے جائزوں کے ساتھ وٹرو اسٹڈیز کی تکمیل کریں۔ تشخیص خاص طور پر hiPSC پر مبنی بیماری کے ماڈلز میں قائم معیاری بیماری فینوٹائپس کی بہتری کی جانچ کرے گا، جیسا کہ پہلے دکھایا گیا تھا۔

اس کے مطابق، طبی جانچ کے پروگرام کو مطلوبہ AD اور PD مریضوں کی آبادی میں تحقیقاتی CGT پروڈکٹ کے استعمال کی حیاتیاتی قابلیت کی سمجھ حاصل کرنے کے لیے تیز رفتار، کثیر الجہتی نقطہ نظر کو شامل کرنا چاہیے۔ IND جمع کروانے کے لیے GT پروڈکٹ کی تصدیق کے عمل کو الگ کرنے کے لیے، ہم پروڈکٹ ڈیولپمنٹ کے ابتدائی مراحل پر FDA تک پہنچنے کا مشورہ دیتے ہیں، پری IND میکانزم کے ذریعے، جو فارماکولوجی/ٹاکسیکولوجی کے جائزہ لینے والوں کے درمیان ایک غیر پابند، غیر رسمی بحث ہے۔ تنظیم کی شاخ اور تفتیش کار۔

سنٹر فار بایولوجکس ایویلیوایشن اینڈ ریسرچ (سی بی ای آر)/آفس آف سیلولر، ٹشو اینڈ جین تھراپیز (او سی ٹی جی ٹی) کی طرف سے دیا گیا مشورہ انتہائی قابل قدر ہوگا جب حتمی پروٹوکول کی تیاری کے لیے حتمی طبی مطالعات کے ساتھ ساتھ بریفنگ دستاویز کے مختلف حصوں کی تیاری میں بھی غور کیا جائے۔ پری IND میٹنگ۔

حیاتیاتی سرگرمی اور حفاظت کے جائزے کے لیے منتخب کردہ جانوروں کی انواع کو تحقیقاتی CGT پروڈکٹ کے لیے حیاتیاتی ردعمل کا مظاہرہ کرنا چاہیے، جیسا کہ انسانوں میں توقع کی جاتی ہے، تاکہ کلینیکل ٹرائل ڈیزائن کی رہنمائی کے لیے ڈیٹا تیار کیا جا سکے۔

متعلقہ پرجاتیوں کے تعین کے لیے غور و فکر میں درج ذیل شامل ہیں: (1) فزیالوجی اور اناٹومی کا انسانوں سے موازنہ؛ (2) جی ٹی کے لیے وائرل ویکٹر یا مائکروبیل ویکٹرز کے ذریعے انفیکشن کی اجازت/حساسیت؛ اور ان کی نقل؛ (3) انسانی سی جی ٹی پروڈکٹ یا انسانی ٹرانسجین کے لیے مدافعتی رواداری جس کا اظہار جی ٹی پروڈکٹ کے ذریعے کیا گیا ہے۔ اور (4) منصوبہ بند طبی ترسیل کے نظام/طریقہ کار کو استعمال کرنے کی فزیبلٹی۔

حتمی ریمارکس

عمر سے متعلقہ NDDs، جیسے AD اور PD، کے لیے طبی لحاظ سے موثر DMTs کا حصول 40 سال سے زیادہ تحقیق کے باوجود نمایاں ناکامی کا سامنا کرنا پڑا ہے۔ AD اور PD DMTs کی غیر موجودگی کے لیے متعدد عوامل ذمہ دار ہیں، اور طبی امراض کے ناکافی ماڈل ایک بڑی حد ہیں۔

بہر حال، "کامل" NDD ماڈل کا انتظار کرتے ہوئے، DMT امیدواروں کے کلینیکل ٹرائلز کو روکا نہیں جا سکتا۔ موجودہ IND ضوابط NDD کے علاج کے بارے میں موجودہ اور مستقبل کی تحقیق میں ممکنہ طور پر جانوروں کے ناکافی ماڈلز سے پیدا ہونے والے ڈیٹا پر زیادہ انحصار کی وجہ سے رکاوٹ بن سکتے ہیں، جس سے DMT حاصل کرنے کی طرف پیشرفت مزید سست ہو سکتی ہے۔

مریضوں سے ماخوذ hiPSCs کے ظہور کے ساتھ، میدان NDD تحقیق کے ایک نئے دور میں داخل ہوا، جس نے ہر مریض کے جینیاتی پس منظر کے تناظر میں طبی تحقیقات کو قابل بنایا، جو پیچیدہ جینیاتی بیماریوں کے لیے DMTs کی ترقی میں کلیدی حیثیت رکھتا ہے۔ نوول جین ایڈیٹنگ اور ڈیلیوری تکنیکوں کے ساتھ جوڑا، hiPSCs ایک ابھرتی ہوئی اور امید افزا preclinical Toolkit کی نمائندگی کرتی ہے جو بیماری کی ماڈلنگ اور منشیات کی دریافت میں سہولت فراہم کرتی ہے۔

نتیجہ، جہاں چوہا ماڈلز کی افادیت طبی تشخیص کے کئی پہلوؤں میں قابل قدر ہے، جیسے کہ حفاظتی پروفائلنگ، سیسٹیمیٹک بائیو ایکٹیویٹی، اور فنکشنل نتائج کا اندازہ، ہمیں (1) hiPSC سے پیدا ہونے والے NDD ماڈلز کے فوائد کو تسلیم کرنا چاہیے اور ان کی مکمل افادیت پر غور کرنا چاہیے۔ طبی مطالعات میں علاج کی افادیت کا جائزہ لینے کا پلیٹ فارم، (2) موجودہ جانوروں اور سیل پر مبنی ماڈلز کو بہتر بنانے پر کام کرتا ہے- اور اپنی مرضی کے مطابق ماڈلز جو صحت سے متعلق ادویات کے علاج کی تشخیص کے لیے لاگو ہوں گے، اور (3) علاج کی مداخلت کے قابل پیمائش علاج کے نتائج کی وضاحت کریں اور اس کے مطابق ، سب سے موزوں ماڈل سسٹم/s کا انتخاب کریں۔

اضافی معلومات

اضافی معلومات آن لائن پر مل سکتی ہیں۔https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001۔

حوالہ جات

1. پرنس، ایم.، ویمو، اے.، گورکیٹ، ایم.، علی، جی-سی.، وو، وائی-ٹی، اور پرینا، ایم. (2015)۔ ورلڈ الزائمر رپورٹ 2015 کا عالمی اثر ڈیمنشیا پھیلاؤ، واقعات، لاگت، اور رجحانات کا تجزیہ (الزائمر کی بیماری انٹرنیشنل)۔

2. مرے، سی جے ایل، ووس، ٹی، اور لوپیز، اے۔ GBD 2015 بیماری اور چوٹ کے واقعات اور پھیلاؤ کے ساتھی (2016)۔ عالمی، علاقائی، اور قومی واقعات، پھیلاؤ، اور سال 310 بیماریوں اور زخموں کے لیے معذوری کے ساتھ رہتے تھے، 1990-2015: ایک منظم تجزیہ برائے گلوبل برڈن آف ڈیزیز اسٹڈی 2015۔ لینسیٹ 388، 1545–1602۔

3. Qiu, C., Kivipelto, M., and Von Strauss, E. (2009). الزائمر کی بیماری کی ایپیڈیمولوجی: موجودگی، تعین کرنے والے، اور مداخلت کی طرف حکمت عملی۔ مکالمے Clin.Neurosci. 11، 111–128۔

4. لیوی، جی (2007)۔ عمر بڑھنے کے ساتھ پارکنسن کی بیماری کا تعلق۔ محراب نیورول. 64,1242–1246۔

5. ہیبرٹ، ایل ای، ویو، جے، شیرر، پی اے، اور ایونز، ڈی اے (2013)۔ ریاستہائے متحدہ میں الزائمر کی بیماری (2010-2050) کا تخمینہ 2010 کی مردم شماری کے ذریعے لگایا گیا تھا۔ نیورولوجی 80، 1778–1783۔

6. الزائمر ایسوسی ایشن (2020)۔ 2020 الزائمر کی بیماری کے حقائق اور اعداد و شمار۔ الزائمر ڈیمنٹ۔ 16، 391–460۔

7. Wimo, A., Guerchet, M., Ali, GC, Wu, YT, Prina, AM, Winblad, B., Jönsson, L., Liu, Z., and Prince, M. (2017)۔ ڈیمنشیا 2015 کے عالمی اخراجات اور 2010 کے ساتھ موازنہ۔ الزائمر ڈیمنٹ۔ 13، 1–7۔

8. Cummings, JL, Morstorf, T., and Zhong, K. (2014). الزائمر کی بیماری منشیات کی ترقی کی پائپ لائن: چند امیدوار، بار بار ناکامیاں۔ الزائمر ریس وہاں 6، 37۔

9. Dong, J., Cui, Y., Li, S., and Le, W. (2016). پارکنسنز کی بیماری کے موجودہ دواسازی کے علاج اور متبادل علاج۔ کرر نیوروفرماکول۔ 14، 339–355۔

10. سٹوکر، ٹی بی (2018)۔ پارکنسنز کی بیماری: روگجنن اور طبی پہلو۔، JCGreenland، ed. (کوڈن پبلی کیشنز)۔ https://doi.org/10.15586/codonpublications۔ پارکنسن کی بیماری 2018۔

11. ہنگ، ایس وائی، اور فو، ڈبلیو ایم (2017)۔ الزائمر کی بیماری کے کلینیکل ٹرائلز میں منشیات کے امیدوار۔ J. بایومیڈ سائنس 24، 47۔

12. لینگ، اے ای، اور ایسپے، اے جے (2018)۔ پارکنسنز کی بیماری میں بیماری کی تبدیلی: موجودہ نقطہ نظر، چیلنجز، اور مستقبل کے تحفظات۔ پیر خرابی 33,660–677۔

For more information:1950477648nn@gmail.com