مدافعتی چیک پوائنٹ روکنے والوں کی نیفروٹوکسٹی: 2013 سے 2020 تک غیر متناسب تجزیہ Ⅱ

بحث

شماریاتی تجزیے مفید ٹولز ہیں۔

جدول 6 2*2 ہنگامی جدولوں میں کل اور مخصوص ICI شمار کی معلومات اور غیر متناسب تجزیہ کے حساب سے نتائج دکھاتا ہے۔ فونٹ بولڈ ہوگا اگر ROR025 1 سے زیادہ ہے یا IC025 0 سے زیادہ ہے۔ (a) ریکارڈز کی تعدادگردے AEsICIs کے لیے اطلاع دی گئی۔ (b) کسی دوسرے AE کے ساتھ ریکارڈز کی تعداد جو ICIs کے لیے رپورٹ کی گئی ہے۔ (c) کسی کے ساتھ ریکارڈز کی تعدادگردے AEsدیگر منشیات کے لئے. (d) دیگر منشیات کے لیے دیگر AEs کی اطلاع دی گئی ریکارڈز کی تعداد۔ ROR، رپورٹنگ مشکلات کا تناسب؛ ROR025، ROR کے 95% اعتماد کے وقفے کا نچلا حصہ؛ آئی سی، معلوماتی جزو؛ IC025، IC کے 95% اعتماد کے وقفے کا نچلا حصہ۔

تصویر 1. تفصیلی نیفروٹوکسک منفی واقعات (AEs) میں امیون چیک پوائنٹ انحیبیٹر (ICI) دوائیوں کی رپورٹنگ مشکلات کے تناسب (RORs) کو ظاہر کرنے والے تمام سگنلز۔ PT، ترجیحی اصطلاح؛ ROR025، ROR کے 95% اعتماد کے وقفے کا نچلا حصہ۔ 1 سے زیادہ ROR025 کو سگنل سمجھا جاتا تھا۔

گردے کے کام کے لیے 25% ایکیناکوسائیڈ اور 9% ایکٹیو سائیڈ کے ساتھ قدرتی آرگینک سیسٹانچ ایکسٹریکٹ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

واٹس ایپ٪ 2ftel٪3a٪7b٪7b0٪7d٪7d

مزید تفصیلات کے لیے خریداری کریں:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

بے ساختہ رپورٹنگ سسٹم میں سگنل کا پتہ لگانے میں مدد کرنا۔ پچھلے مطالعہ میں، ROR کو ICI سے متعلقہ منفی واقعات (Raschi et al. 2019) کے سپیکٹرم، فریکوئنسی، اور طبی خصوصیات کو نمایاں کرنے کے لیے نامناسب قومیت کے تجزیہ الگورتھم کے طور پر منتخب کیا گیا تھا۔ تاہم، سگنلز کا پتہ لگانے کے لیے کوئی انفرادی نقطہ نظر کافی نہیں ہے اور دوسرے طریقوں کا ایک ساتھ استعمال ضروری ہے (van Puijenbroek et al. 2002)۔ لہذا، اس مطالعہ میں دو طریقے، ROR اور BCPNN استعمال کیے گئے ہیں۔ وقت کے وقفوں کے انتخاب پر توجہ دینے کی ضرورت ہے۔ پچھلے مطالعے میں، مشتبہ افراد کی اسکریننگ کے لیے ڈیٹا مائننگ میں غیر متناسب اور بایسیئن تجزیہ استعمال کیا گیا تھا۔گردوں کے منفی اثراتجنوری 2004 سے ستمبر 2019 تک FAERS پر مبنی مختلف ICIs کی انتظامیہ کے بعد (Chen et al. 2020)۔ تاہم، ICI نسبتاً بڑی مارکیٹ، ipilimumab، کو 2011 میں درج کیا گیا تھا۔ بے کار ڈیٹا تجزیہ کے نتیجے میں امکانی غلطیوں میں اضافہ کرتا ہے۔ ہمارا مطالعہ مناسب مدت میں 50 ملین سے زیادہ ریکارڈوں پر مبنی ICI سے وابستہ neph toxicities پر فارماکو ویجیلنس مطالعہ ہے۔ اس سے ہمارا نتیجہ دیگر مطالعات کے مقابلے میں زیادہ مستحکم ہوتا ہے۔

تصویر 2. تمام سگنلز جو کہ تفصیلی نیفروٹوکسک منفی واقعات (AEs) میں مدافعتی چیک پوائنٹ انحیبیٹر (ICI) ادویات کے معلوماتی اجزاء (ICs) کو ظاہر کرتے ہیں۔ PT، ترجیحی اصطلاح؛ IC025، IC کے 95% اعتماد کے وقفے کا نچلا حصہ۔ 0 سے زیادہ IC025 کو سگنل سمجھا جاتا تھا۔

جنس پر مبنی نیفروٹوکسٹی

خاص طور پر، مرد مریضوں کے مقابلے میں، نیفروٹوکسک AEs خواتین مریضوں کے مقابلے میں زیادہ رپورٹ ہوئے (63.66% بمقابلہ 29.96%)۔ نتیجہ اس بات کی عکاسی کرتا ہے کہ ICI دوائیوں کے ساتھ علاج کے بعد مرد نیفروٹوکسک AEs کے لیے زیادہ خطرہ والی آبادی ہیں۔ پچھلی تحقیق نے بھی اس کی تصدیق کی ہے (Chen et al. 2020)۔ مردوں اور عورتوں کے درمیان nephrotoxicity کے پائے جانے والے تعدد میں فرق کی وجہ جنسی ہارمونز کی سطح سے متعلق ہو سکتی ہے۔ مردانہ ہارمونز آکسیڈیٹیو تناؤ میں اضافے، رینن-انجیوٹینسن نظام کو فعال کرنے، اور خراب گردے کے اندر فائبروسس کو خراب کرنے کے لحاظ سے نقصان دہ اثر ڈالتے ہیں، لیکن خواتین کے ہارمونز رینو پروٹیکٹو اثر ڈالتے ہیں (والدیویلسو ایٹ ال۔ 2019)۔ لہذا، ICI ادویات کے طبی استعمال کو مرد مریضوں میں نیفروٹوکسائٹی کی موجودگی پر توجہ دینی چاہیے۔

کل آئی سی آئی کے استعمال میں کل نیفروٹوکسیٹی کی ایسوسی ایشن گردہ پیشاب کی پیداوار، الیکٹرولائٹس اور پانی کے ریگولیشن، اور جسم میں غذائی اجزاء اور میٹابولائٹس کے ہومیوسٹاسس کے لیے ایک اہم عضو ہے (Liu et al. 2019)۔ ادویات گردے کی چوٹ کی نسبتاً عام وجہ ہیں (Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hosteet al. 2011). ہسپتال میں داخل مریضوں، خاص طور پر انتہائی نگہداشت والے یونٹ کے مریضوں میں منشیات کی وجہ سے نیفروٹوکسائٹی زیادہ عام ہے (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015)، اور اس کی موروثی نیفروٹوکسک صلاحیت سے متاثر ہوتا ہے۔ دوا، مریض کی بنیادی خصوصیات جو گردے کی چوٹ کے خطرے کو بڑھاتی ہیں، اور گردے کے ذریعے ممکنہ طور پر ناگوار ایجنٹ کا میٹابولزم اور اخراج (پیرازیلا 2003، 2005، 2009؛ مارکووٹز اور پیرازیلا 2005)۔ کنٹرول گروپ کے اعلی تناسب کا اظہار کر سکتا ہےگردوں کی زہریلا.اس کے علاوہ، ICI ریکارڈز بہت سے دوسرے اعضاء کے نظام کی زہریلا کا اظہار کر سکتے ہیں، جس کے نتیجے میں آپ کے درمیان کوئی اہم تعلق نہیں ہےگردوں کے AEsاور ICIs.

Nephrotoxicity اور atezolizumab

دیگردےپر مشتمل ہیںglomeruli اور tubules. ایٹیزولیزوماب گروپ (ٹیبل 7) میں ہر حصے کے زہریلے ہونے کا کوئی رجحان ظاہر نہیں ہوتا ہے، جسے اس دوا کے طریقہ کار سے منسوب کیا جا سکتا ہے۔ Atezolizumab ایک انجینئرڈ ہیومنائزڈ مونوکلونل IgG1 اینٹی باڈی ہے جو PD-L1 سے منتخب طور پر منسلک ہوتا ہے اور PD-1 اور B7.1 کے ساتھ تعامل کو روکتا ہے جبکہ PD-L2 اور PD-1 کے درمیان تعامل کو بچاتا ہے۔ کچھ حد تک، atezolizumab میں PD-L1 ریسیپٹرز کی زیادہ بھوک ہو سکتی ہے جو گردے پر بکھرے ہوئے ہیں، جس کی تصدیق مزید تجرباتی مطالعات سے ہونی چاہیے۔

ثابت nephrotoxicity اور ICIs

نتائج یہ بتاتے ہیں۔شدید گردے کی چوٹ,آئی جی اےnephropathy، اور ورم گردہ جزوی ICIs کے ساتھ نمایاں فرق ظاہر کرتے ہیں، اور ان میں سے کچھ سگنل دوسروں سے زیادہ مضبوط تھے (تصویر 2)۔ اس کا تعلق ICIs کے طریقہ کار سے ہو سکتا ہے۔ CTLA-4 B7:CD28 امیونوگلوبلین فیملی کا ایک حصہ ہے جو T-cells کی سطح پر پایا جاتا ہے اور T-cell کو ایک روکے ہوئے سگنل منتقل کرتا ہے۔ PD-1 T-cells پر ظاہر ہوتا ہے اور اس کے ligands PD-L1 اور PD-L2 سے منسلک ہوتا ہے جو کینسر کے خلیات اور دیگر مدافعتی خلیوں میں ظاہر ہوتے ہیں۔ PD-1 کے خلاف اینٹی باڈیز، جیسے nivolumab، pembrolizumab، اور palivizumab، یا PD-L1، جیسے MEDI4736 اور MPDL3280A، T کو روکنے کے لیے PD1 اور PD-L1 کے تعامل کو روک کر ٹیومر مخالف T-cell ردعمل کو بڑھاتے ہیں۔ سیل کو غیر فعال کرنا (Curran et al. 2010)۔ شدید گردے کی چوٹ، آئی جی اے نیفروپیتھی، اور ورم گردہ بہت سے ذیلی قسموں کے ساتھ پیچیدہ بیماریاں ہیں، اور اس بیماری کی بہت سی وجوہات ہیں (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019)۔ پچھلی تحقیق پیتھولوجیکل میکانزم کی وضاحت کرنے کے قابل نہیں رہی ہے۔ لیکن جو بات یقینی ہے وہ یہ ہے کہ مدافعتی نظام میں ہونے والی تبدیلیاں دوسرے ٹشوز کو متاثر کریں گی، جو انسانی جسم کی خصوصیات کے مطابق ہیں۔

آٹومیمون ورم گردہ اور ICIs

نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ آٹومیمون ورم گردہ اور متعدد دوائیں آپس میں تعلق رکھتی ہیں، بشمول atezolizumab (ROR025=20.97، IC025=1.11)، cemiplimab (ROR025=375.35، IC{{ 6}}.83)، ipilimumab (ROR025=72.67، IC025=3.77)، durvalumab (ROR025=18.27، IC025=0.72)، nivolumab (ROR025=29.03، IC025=3.46) اور pembrolizumab (ROR025=38.15، IC025=3.21)۔ پچھلے مطالعات میں اس کا ذکر نہیں کیا گیا ہے۔ آٹو امیون ورم گردہ کی بیماری ایک بیماری ہے جو خود کار مدافعتی نظام کی خرابی کی وجہ سے ہوتی ہے۔ ICIs کا مذکورہ بالا دواؤں کا طریقہ کار آٹومیمون ورم گردہ سے بہت متعلقہ ہے۔ لہذا، طبی عملے کو طبی استعمال میں ایسے مریضوں کی جسمانی حالت پر توجہ دینی چاہیے۔

نتیجہ

اس مطالعے نے حقیقی دنیا کی مشق سے ICIs اور ممکنہ nephrotoxicities کی ایسوسی ایشن کا جامع جائزہ لیا۔ مجموعی طور پر، ICIs اور گردے کے AEs کے درمیان کوئی اہم وابستگی نہیں پائی گئی، جبکہ مجموعی طور پر نیفروٹوکسٹیٹی اور atezolizumab سے متعلق AEs کے درمیان ایک اہم فرق تھا۔ اور ICI امیونو تھراپی کی متعدد حکمت عملیوں میں کلاس مخصوص نیفروٹوکسائٹس کا پتہ چلا۔ جزوی نتائج پچھلے ادب کے مطابق تھے۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ شدید گردے کی چوٹ، IgA nephropathy، اور ورم گردہ جزوی ICIs کے ساتھ نمایاں فرق ظاہر کرتے ہیں۔ اس کے ساتھ ساتھ دریافتیں بھی سامنے آئی ہیں۔ آٹومیمون ورم گردہ اور متعدد دوائیں آپس میں جڑے ہوئے ہیں، بشمول atezolizumab، cemiplimab، ipilimumab، nivolumab، اور pembrolizumab۔ ICIs کے طبی استعمال میں، مریضوں پر توجہ دی جانی چاہیے، خاص طور پر مرد مریضوں اور بزرگ مریضوں، جن میں گردے کی شدید چوٹ، ورم گردہ، آٹومیون ورم گردہ، اور دیگرnephrotoxicاے ای ایس کے متعلقہ AEsnephrotoxicityمعالجین کے ذریعہ یاد دلانے کی ضمانت دی جاتی ہے۔

اعترافات

اس مطالعہ کو نیشنل نیچرل سائنس فاؤنڈیشن آف چائنا (81303315) اور لیاؤننگ صوبے کی نیچرل سائنس فاؤنڈیشن (20180550342) نے مالی اعانت فراہم کی۔

حوالہ جات

چن، جی، کن، وائی، فین، کیو، ژاؤ، بی، می، ڈی اور لی، ایکس (2020)گردوں کے منفی اثراتمختلف امیون چیک پوائنٹ انحیبیٹر ریگیمینز کے استعمال کے بعد: مارکیٹنگ کے بعد کی نگرانی کے اعداد و شمار کا ایک حقیقی دنیا کا فارماکو ایپیڈیمولوجی مطالعہ۔ کینسر میڈ، 9، 6576-6585۔ Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016)

مدافعتی چوکی روکنے والوں سے وابستہ شدید گردے کی چوٹ کی کلینکوپیتھولوجیکل خصوصیات۔ کڈنی انٹ، 90، 638-647۔ Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 اور CTLA-4 کا امتزاج ناکہ بندی دراندازی کرنے والے T خلیوں کو پھیلاتا ہے اور B16 میلانوما ٹیومر کے اندر ریگولیٹری T اور myeloid خلیات کو کم کرتا ہے۔ . پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA، 107، 4275- 4280۔ Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos ، K.، وغیرہ۔ (2019) اعلی درجے کے غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر میں نیوولوماب پلس آئیپیلیموماب۔ این انگلش جے میڈ، 381، 2020-2031۔ Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

شدید بیمار مریضوں میں گردے کی شدید چوٹ کی وبائی امراض: کثیر القومی AKI-EPI مطالعہ۔ انتہائی نگہداشت کی دوا، 41، 1411-1423۔ Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. 2020) کان اور بھولبلییا کی زہریلا امیون چیک پوائنٹ انحیبیٹرز کی طرف سے حوصلہ افزائی: 2014 سے 2019 تک غیر متناسب تجزیہ۔ امیونو تھراپی، 12، 531-540۔